Analyse de transcriptome pour identifier des réseaux de gènes co-exprimés dans le sang comme cible thérapeutique contre les troubles de l'humeur

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Paris
France

Contacts
Andrée Delahaye-Duriez
Pierre-Eric Lutz
Email du/des contacts
andree.delahaye@inserm.fr
pierreeric.lutz@gmail.com
Description

<p><strong><em>Titre :&nbsp;</em></strong>Identifier et cibler des réseaux de gènes co-exprimés dans le sang comme signature transcriptionnelle des traumatismes de l&#39;enfance contre la récurrence des troubles de l&#39;humeur</p><p><strong><em>Contexte&nbsp;:&nbsp;</em></strong>Les troubles bipolaires (TB) et les syndromes dépressifs majeurs (SDM) sont des troubles fréquents et handicapants. Leur pronostic dépend principalement des rechutes thymiques, sources de conduites suicidaires, d&rsquo;hospitalisations, de difficultés psychosociales et de déclin cognitif au cours de la maladie. Comprendre les mécanismes sous-tendant les récurrences constitue donc un enjeu majeur pour cibler les patients nécessitant un projet de soins plus intensif (stratification de patients) et proposer des traitements plus personnalisés (priorisation de médicaments). Les traumatismes de l&rsquo;enfance (traumas) sont associés à un pronostic péjoratif de ces maladies et à une moindre réponse au lithium, thymorégulateur de référence. Les traumas sont associés à des récurrences plus fréquentes chez les patients avec TB et SDM. Les conséquences moléculaires des traumas sont encore méconnues, mais impliquent des effets à long terme, dans le sang et le cerveau, sur l&rsquo;expression de certains gènes.</p><p><strong><em>Objectifs&nbsp;: </em></strong>Identifier et caractériser les modules de gènes co-exprimés, signatures transcriptionnelles sanguines cicatricielles des traumatismes de l&rsquo;enfance. Identifier les régulateurs clés de ces modules et sélectionner les médicaments déjà connus ayant la propriété d&rsquo;inverser les modifications d&rsquo;expression génique associées aux traumas.</p><p><strong><em>Travail demandé : </em></strong>Nous adopterons des approches d&rsquo;analyse de réseaux de gènes co-exprimés en utilisant des données de transcriptomes nouvellement générées à partir du sang de patients atteints de TB (n=37), de SDM (n=30) et d&rsquo;individus sains (n=54). En utilisant le profil transcriptionnel à l&#39;échelle de l&rsquo;ensemble du génome, ce type d&#39;analyse en réseau peut identifier des modules géniques (c&rsquo;est à dire des groupes de gènes dont l&rsquo;expression co-varie entre individus) comme régulateurs candidats et facteurs de processus physiologiques ou pathologiques [1], [2]. Nous utiliserons les outils de la suite WGCNA &laquo;&nbsp;weighted gene co-expression analysis&nbsp;&raquo; [3]pour construire des réseaux de gènes co-exprimés dans le sang. Par des approches statistiques nous sélectionnerons les réseaux les plus fortement modifiés par les affections psychiatriques et selon le niveau de trauma subi dans l&rsquo;enfance (évalué par un questionnaire standardisé, le CTQ). Nous analyserons les cibles connues de facteurs de transcription (dont le rôle est de réguler l&rsquo;expression de groupes de gènes), et des réseaux publiés d&rsquo;interactions protéines-protéines, afin de les superposer à nos réseaux de co-expression et d&rsquo;identifier les nœuds centraux et les potentiels régulateurs de ces réseaux. Enfin nous prioriserons des médicaments qui pourraient contrecarrer ces altérations, en utilisant les bases de données Connectivity Map (https://portals.broadinstitute.org/cmap/) et LINCS [4], [5] et une méthode basée sur le principe de &laquo;&nbsp;réversion de la signature&nbsp;&raquo; transcriptionnelle associée au trauma.</p><p>Le projet sera supervisé par le Dr Delahaye-Duriez qui a déjà appliqué ces méthodes d&#39;analyse intégrative [6]&ndash;[8]et co-supervisé par le Dr Pierre-Eric Lutz, dont le travail porte sur les effets des traumas sur le transcriptome dans le cerveau [9]. Ce sujet pourra être poursuivi par un travail de thèse.</p><p><strong><em>Compétences techniques recherchées : </em></strong>Bonne maitrise des langages R +/- Python et bon niveau en statistique génomique</p><p><strong>Date souhaitée de début de stage : </strong>janvier-mai&nbsp;2019&nbsp;</p><p><strong><em>Références bibliographiques : </em></strong></p><p>[1] A. Barabási et al. &ldquo;Network medicine: a network-based approach to human disease.,&rdquo; <em>Nat. Rev. Genet. </em>2011.</p><p>[2] M. Rotival and E. Petretto, &ldquo;Leveraging gene co-expression networks to pinpoint the regulation of complex traits and disease, with a focus on cardiovascular traits.,&rdquo; <em>Brief. Funct. Genomics</em>, 2014.</p><p>[3] P. Langfelder and S. Horvath, &ldquo;WGCNA: an R package for weighted correlation network analysis.,&rdquo; <em>BMC Bioinformatics</em>, 2008.</p><p>[4] J. Lamb, et al. &ldquo;The Connectivity Map : Using Gene-Expression Signatures to Connect Small Molecules, Genes, and Disease,&rdquo; <em>Science, </em>2006.</p><p>[5] A. B. Keenan, et al. &ldquo;The Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures NIH Program: System-Level Cataloging of Human Cells Response to Perturbations,&rdquo; <em>Cell Syst.</em>, 2018.</p><p>[6] M. R. Johnson, K. Shkura, S. R. Langley, A. Delahaye-Duriez et al., &ldquo;Systems genetics identifies a convergent gene network for cognition and neurodevelopmental disease.,&rdquo; <em>Nat. Neurosci.</em>, 2015.</p><p>[7] A. Delahaye-Duriez et al., &ldquo;Rare and common epilepsies converge on a shared gene regulatory network providing opportunities for novel antiepileptic drug discovery,&rdquo; <em>Genome Biol.</em>, 2016.</p><p>[8] P. K. Srivastava, J. van Eyll, P. Godard, M. Mazzuferi, A. Delahaye-Duriez et al. &ldquo;A systems-level framework for drug discovery identifies Csf1R as an anti-epileptic drug target,&rdquo; <em>Nat. Commun.</em>, 2018.</p><p>[9] P.-E. Lutz et al. &ldquo;Association of a History of Child Abuse With Impaired Myelination in the Anterior Cingulate Cortex: Convergent Epigenetic, Transcriptional, and Morphological Evidence,&rdquo; <em>Am. J. Psychiatry</em>, 2017.</p><p>&nbsp;</p><br/>
Lieu: <p style="margin-left:35.4pt;">INSERM Neurodiderot UMR1141/PROTECT<br />Hôpital Robert Debré<br />Bâtiment Bingen, 3<sup>ème</sup> étage<br />48 Boulevard Sérurier<br />75019 Paris<br /><a href="https://www.neurodiderot.com/">https://www.neurodiderot.com/</a></p><p style="margin-left:35.4pt;">&nbsp;</p><p>&nbsp;</p>
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Laboratoire: PROTECT/U1141