Analyse et prédiction de la relation séquence – structure locale et flexibilité au sein des protéines globulaires

La prédiction in silico de la structure tridimensionnelle d’une protéine à partir de sa séquence en acides aminés constitue un défi scientifique d’intérêt majeur. Il est à présent admis que les structures protéiques peuvent être décrites à partir d’un répertoire limité de structures locales récurrentes. Cette observation a conduit au développement de techniques de prédiction de la structure 3D par assemblage de fragments. Ces techniques sont aujourd’hui parmi les plus performantes. Dans ce contexte, la prédiction des structures locales constitue une première étape vers la prédiction de la structure 3D globale d’une protéine.

Mon travail de thèse porte principalement sur l’étude des structures protéiques locales à travers deux thèmes : (i) la prédiction des structures locales à partir de la séquence et (ii) l’analyse de la prédictibilité des structures locales en fonction de la flexibilité des structures protéiques. Ces études reposent sur une bibliothèque de 120 fragments chevauchants de 11 résidus de long précédemment développée au sein du laboratoire. Une méthode de prédiction des structures locales à partir de la séquence avait également été mise en place et permettait d’obtenir un taux de prédiction correct de 51 %. La prise en compte de données évolutionnaires couplée à l’utilisation de Machines à Vecteurs de Support a permis d’améliorer la prédiction des structures locales jusqu’à 63 % de prédiction correctes. De plus, un indice de confiance permettant d’évaluer directement la qualité de la prédiction et ainsi d’identifier les régions plus ardues à prédire a été mis au point. Par ailleurs, la structure des protéines n’est pas rigide. Ainsi, j’ai étendu notre analyse à l’étude la prédictibilité structurale des séquences d’acides aminés en fonction de leur flexibilité structurale au sein des protéines. Une analyse des propriétés dynamiques des structures locales a été menée en s’appuyant sur (i) les B-facteurs issus des expériences de cristallographie et (ii) les fluctuations du squelette polypeptidique observées lors de simulations de dynamique moléculaire. Ces analyses de la relation flexibilité-structure locale ont conduit au développement d’une stratégie de prédiction originale de la flexibilité à partir de la séquence. Nos différentes approches constituent une première étape vers la prédiction de la structure tridimensionnelle globale d’une protéine.