Impact systémique des petits ARN régulateurs

Acronyme ou nom de la structure
Nom complet (en toutes lettres)
Impact systémique des petits ARN régulateurs
Tutelle(s) institutionnelle(s) et affiliation/labelisation
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Hervé Seitz
E-mail de contact
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34396 Montpellier

France

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Téléphone
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Description

Les microARN (« miRNA ») sont de petits régulateurs post-transcriptionnels. La fonction de ces petits ARN chez les Animaux a été bien caractérisée au niveau moléculaire, mais leur rôle est moins bien connu à l'échelle macroscopique : comment les miRNA pourraient-ils avoir une fonction biologique, s'ils répriment la plupart de leurs cibles par un facteur inférieur à 2 (alors que les fluctuations d'expression des gènes entre individus excèdent typiquement un facteur 2, et qu'elles sont tamponnées par les mécanismes d'homéostasie) ?
D'après le dogme actuel, chaque miRNA régule des dizaines ou des centaines de cibles, mais plusieurs observations suggèrent que les miRNA ont un impact beaucoup plus modeste sur la biologie animale. Nous avons récemment proposé une hypothèse alternative : la plupart des « cibles » identifiées ne sont pas réprimées suffisamment par le miRNA pour que cette répression ait des conséquences physiologiques ; ces gènes agiraient plutôt comme des inhibiteurs compétitifs, empêchant le miRNA d'interagir avec ses quelques cibles véritables. La seule différence entre les cibles réelles et les inhibiteurs compétitifs serait la sensibilité de leur activité biologique à la modeste répression guidée par les miRNA. Le rôle des miRNA dans les phénomènes intégrés doit donc être analysé par une approche de biologie des systèmes.
Nous testons à présent cette nouvelle hypothèse, en éprouvant plusieurs de ses prédictions. Nous souhaitons réaliser la première analyse quantitative de l'action des miRNA in vivo, et améliorer l'identification des cibles de miRNA (en prenant en considération l'amplitude de la répression prédite, et la robustesse des voies biologiques affectées).
Plus généralement, nous proposons une nouvelle vision de la régulation des gènes : une cible régulatrice n'est pas simplement un gène qui est affecté par une voie régulatrice ; c'est un gène qui est affecté suffisamment par la voie régulatrice – l'amplitude de la régulation mesurée doit être confrontée à la robustesse des systèmes biologiques face aux fluctuations.
 

Description (English)

MicroRNAs ("miRNAs") are small post-transcriptional regulators. The function of these small RNAs in animals has been well characterized at a molecular level, but their role is less well known at the macroscopic scale: how could miRNAs have any biological function if they repress most of their targets less than 2-fold (while inter-individual gene expression fluctuation typically exceeds 2-fold, and is buffered by homeostatic mechanisms)?
According to the current dogma, each miRNA regulates tens or hundreds of targets, yet several observations suggest miRNAs have a much weaker impact on animal biology. We recently proposed an alternative hypothesis: most identified "targets" are not repressed enough by the miRNA to yield physiological consequences; these genes would rather act as competitive inhibitors, preventing the miRNA from interacting with its few, real targets. The only difference between real targets and competitive inhibitors would be the sensitivity of their biological activity to the modest repression guided by miRNAs. Hence the role of miRNAs in integrated phenomena should be assessed using a systems biology approach.
We are now testing directly the new hypothesis, assessing several of its predictions. We aim at providing the first quantitative analysis of miRNA action in vivo and an improvement in miRNA target identification (taking into account the extent of predicted repression and the robustness of affected biological pathways).
More generally, we are proposing a new vision of gene regulation: a regulatory target is not simply a gene that is affected by a regulatory pathway; it is a gene that is affected enough by the pathway - the extent of a measured regulation needs to be confronted to the robustness of biological systems to fluctuations.
 

English keywords
microRNA, systems biology, pseudo-targets
Type de structure
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