M2 - Analyse 3D des sites de susceptibilité génétique dans certains cancers

Type de poste
Dates
Durée du poste
Contrat renouvelable
Contrat non renouvelable
Date de prise de fonction
Date de fin de validité de l'annonce
Localisation
Adresse

Montpellier
France

Contacts
Lesne Annick
Email du/des contacts
annick.lesne@igmm.cnrs.fr
Description

<div><strong>Analyse 3D des sites de susceptibilité génétique dans certains cancers</strong></div><div>&nbsp;</div><div><strong>Equipe d&#39;accueil à Montpellier</strong></div><div>Equipe &#39;Architecture génomique et contrôle épigénétique&#39; dirigée par Thierry Forné,</div><div>Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, campus CNRS, 1919 route de Mende.</div><div>http://www.igmm.cnrs.fr/team/architecture-genomique-et-controle-epigene… études statistiques sur de vastes cohortes de malades et de sujets sains, connues sous</div><div>l&#39;acronyme anglais GWAS (Genome-Wide Association Studies) ont inventorié l&#39;association</div><div>entre des polymorphismes génétiques ponctuels (SNPs, Single-Nucleotide Polymorphisms) et</div><div>diverses maladies, dont de nombreux cancers. Elles ont ainsi déterminé des sites de</div><div>susceptibilité génétique, pour lesquels un allèle (le variant à risque) est significativement</div><div>corrélé avec le fait d&#39;être malade. Cependant, ces études ne donnent aucune clé sur les</div><div>mécanismes fonctionnels sous-tendant cette association statistique et le risque accru de</div><div>développer un cancer, d&rsquo;autant que, dans 90% des cas, le site à risque se situe dans une région</div><div>non codante du génome.</div><div>&nbsp;</div><div>Notre hypothèse de travail est que certains de ces sites de susceptibilité contribuent par</div><div>leur mutation à un changement de l&#39;organisation spatiale 3D du génome dans le ou les types</div><div>cellulaires affectés par le cancer 1 . Ce changement peut à son tour induire une dérégulation</div><div>pathologique de l&#39;expression de gènes, suivant un lien aujourd&#39;hui avéré 2 .</div><div>Nos résultats préliminaires 3 mettent en évidence que les sites de susceptibilité de certains</div><div>cancers (dont le cancer du poumon) sont sur-représentés aux bordures de régions génomiques</div><div>appelées des domaines topologiques (ces domaines sont définis comme des régions présentant</div><div>peu de contacts physiques entre elles et sont présumés constituer des modules fonctionnels).</div><div>Notre programme de recherche se concentre maintenant sur le cancer du poumon et les</div><div>sites de susceptibilité qui lui sont associés, principalement ceux situés aux bordures des</div><div>domaines topologiques car ils constituent de bons candidats pour mettre à l&#39;épreuve notre</div><div>hypothèse de travail. Ce programme articule des aspects théoriques et des expériences</div><div>effectuées sur des cellules humaines (lignée IMR90). Notre objectif final est de mieux</div><div>comprendre les mécanismes responsables de la prédisposition génétique à ce cancer,</div><div>particulièrement ceux impliquant l&#39;organisation spatiale 3D du génome.</div><div>&nbsp;</div><div><strong>Projet du stage</strong></div><div>Le travail proposé s&#39;inscrit dans ce programme interdisciplinaire en plein développement.</div><div>Il présente plusieurs facettes complémentaires, pour déterminer les particularités des sites de</div><div>susceptibilité et ainsi élucider l&#39;impact fonctionnel de leur mutation.</div><div>Une première étape du travail, courte mais essentielle, consistera en une analyse fine des</div><div>sites de susceptibilité en utilisant différentes bases de données publiques (&#39;genome browsers&#39;).</div><div>Son but est d&#39;obtenir une annotation de leurs caractéristiques d&#39;intérêt, à l&#39;échelle du</div><div>nucléotide, pour que l&#39;équipe puisse engager l&#39;étude expérimentale par capture quantitative de</div><div>conformations chromosomiques (3C-qPCR).</div><div>&nbsp;</div><div>Une seconde approche visera à compléter les résultats théoriques déjà obtenus par une</div><div>exploration systématique de la localisation des sites de susceptibilité. L&#39;analyse portera sur</div><div>leur positionnement par rapport aux caractéristiques actuellement disponibles de</div><div>l&#39;organisation spatiale du génome (bordures de domaines topologiques, frontières du</div><div>compartiment chromosomique actif), ou par rapport à d&#39;autres caractéristiques du génome</div><div>(séquences amplificatrices &#39;enhancers&#39;, marques épigénétiques, sites de liaison de facteurs de</div><div>transcription, blocs haplotypes, mutations somatiques dans les types de cancer considérés).</div><div>Parallèlement, des expériences utilisant une technique innovante récemment mise au point</div><div>dans l&#39;équipe 4 vont nous permettre d&#39;isoler les séquences génomiques associées à des</div><div>complexes et corps nucléaires dans les cellules IMR90. Une dernière partie du travail</div><div>consistera alors à traiter les données issues du séquençage (alignement, par exemple) et à</div><div>déterminer la significativité statistique de leur présence (analyse différentielle), pour ensuite</div><div>pouvoir explorer le positionnement des sites de susceptibilité par rapport à ces séquences et</div><div>aux complexes et corps nucléaires associés.</div><div>Des directions complémentaires ou alternatives pourront être développées par le/la</div><div>stagiaire en fonction du travail réalisé et des pistes que ce travail ouvrira.</div><div>Le financement du stage est assuré par le Cancéropôle Grand-Sud-Ouest (projet émergent).</div><div>&nbsp;</div><div><strong>Résultats attendus</strong></div><div>Le travail réalisé en stage permettra d&#39;élucider les caractéristiques de certains sites</div><div>génomiques de susceptibilité au cancer du poumon. Il pourra suggérer des mécanismes</div><div>expliquant le risque accru que les personnes porteuses de variants génétiques ont de</div><div>développer ce cancer. Il apportera les indications indispensables à la poursuite de l&#39;étude</div><div>expérimentale de ces sites et de l&#39;organisation spatiale 3D de leur environnement génomique.</div><div>Il donnera au stagiaire l&#39;occasion de mettre en œuvre ses différentes compétences au sein</div><div>d&#39;un programme de recherche en génétique moléculaire.</div><div>Profil et compétences recherchées</div><div>Ce projet demande de bonnes compétences numériques, typiquement une bonne maîtrise</div><div>du logiciel R et d&#39;un autre langage, par exemple Python, et un intérêt pour la biologie</div><div>(génomique). Des connaissances en statistiques et un savoir-faire en bioinformatique (NGS)</div><div>seront indispensables pour aborder certains aspects du projet.</div><div>&nbsp;</div><div><strong>Contact:</strong></div><div>Annick Lesne &lt;annick.lesne@igmm.cnrs.fr&gt; (mathématiques &amp; physique statistique)</div><div>Thierry Forné &lt;thierry.forne@igmm.cnrs.fr&gt; (biologie)</div><br/>
Lieu: <p>Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier,</p><p>campus CNRS,</p><p>1919 route de Mende</p><p><span style="color: rgb(34, 34, 34); font-family: arial, sans-serif; font-size: small; background-color: rgb(255, 255, 255);">34090 Montpellier</span></p>
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Laboratoire: Architecture génomique et contrôle épigénétique

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