L’étude théorique des interactions protéine-protéine

Informations générales
Nom
Launay
Prénom
Guillaume
Diplôme
Thèse
Année
2007
Détails de la thèse/HDR
Université
Jury
Marianne Rooman
Jean-Francois Gibrat
Anne Poupon
Michael Nilges
Directeur (pour les thèses)
Thomas Simonson
Résumé en français
Des méthodes expérimentales de biologie permettent de prédire les interactions entre les protéines à l’échelle de la cellule. Cependant, le taux élevé de faux positifs dans ces prédictions rend nécessaires leurs validations par des méthodes de biologie computationelle. Certaines de ces méthodes utilisent les structures connues de dimères cristallographiques pour modéliser et éventuellement valider l’interaction entre deux protéines. Deux des aspects importants de ces méthodes dites de « modélisation par homologie » sont d’une part, la constitution d’une bibliothèque de modèles structuraux et d’autre part, la fonction de score utilisée pour évaluer la stabilité de l’interaction protéine-protéine modélisée.
 
Dans ce contexte, différentes fonctions de score ont été développées pour la validation et la reconnaissance des interactions entre les protéines. Nous avons construit et testé ces fonctions de score à l’aide de cas simples, où les structures des complexes protéine-protéine étaient connues expérimentalement. Les fonctions de score utilisent des potentiels statistiques de contact entre résidus pour évaluer la stabilité d’un complexe protéine-protéine. Les potentiels reposent sur des alphabets d’acides aminés simplifiés à 2, 3 4, 6 et 20 types. Un des résultats notables est que, malgré une différence de complexité, les fonctions de score à 6 et 20 classes de résidus ont des performances comparables dans la reconnaissance des complexes protéine-protéine. Cela suggère que 6 groupes de résidus soigneusement choisis suffisent à encoder nombre des spécificités des contacts résidu-résidu, entre les protéines. Ces fonctions de score ont ensuite fait partie d’une étude, plus large, sur l’application de la modélisation par homologie à la construction de complexes protéine-protéine. Les structures cristallographiques de 743 dimères ont été regroupées en 40 groupes de complexes homologues. Chacune de ces structures est tour à tour utilisée comme modèle d’interaction pour toutes les paires de séquences des complexes du même groupe. Puisque les modes d’association natifs sont connus, la précision de la méthode de construction et d’évaluation des interfaces a pu être jugée de façon rigoureuse. Les stabilités des différents modèles suggèrent, le plus souvent, une préférence marquée des séquences pour leurs modes d’association natifs. Néanmoins, des modes d’association alternatifs, distants du mode connu expérimentalement peuvent être rencontrés.