Agrégation de peptides amyloïdes par des simulations numériques

Informations générales
Nom
Melquion
Prénom
Adrien
Diplôme
Thèse
Année
2007
Détails de la thèse/HDR
Jury
Pierre Aucouturier
Martine Prévost
David Perahia
Philippe Régnier
Human Rezaei
Directeur (pour les thèses)
Philippe Derreumaux
Résumé en français
Les fibres amyloïdes insolubles sont impliquées dans la maladie d’Alzheimer, le diabète de type II et les encéphalopathies spongiformes.La toxicité observée dans ces maladies n’est pas seulement le fait des fibres mais également des oligomères solubles formés très tôt dans le processus de fibrillogénèse. Cependant, la caractérisation structurale de ces intermédiaires oligomériques est complexe et seules des données parcellaires sont disponibles. Face à cet obstacle, les méthodes in silico offrent une approche alternative intéressante qui peut compléter efficacement les efforts expérimentaux. La simulation numérique d’agrégats ordonnés n’est pas accessible par dynamique moléculaire tout-atome avec une représentation explicite du solvant, nous présentons donc dans cette étude une approche originale associée à un modèle d’énergie simplifié pour échantillonner l’espace conformationnel.

Ce travail de thèse discute des simulations gros grains pour appréhender les premières étapes de l’agrégation. En utilisant la technique d’activation-relaxation et de dynamique moléculaire avec le modèle d’énergie OPEP, nous avons analysé les chemins d’agrégation pour différentes séquences amyloïdogéniques : KFFE et NFGAIL. Nos simulations mettent en évidence des assemblages en équilibre : ordonnés en croix-beta qui satisfont les données expérimentales génériques des fibres amyloïdes, des agrégats amorphes (dépourvus de beta) et des tonneaux beta. Par ailleurs, nous montrons qu’il existe un seuil critique du nombre de connexions entre les chaînes au-delà duquel la propension à explorer des agrégats amorphes est favorisée. Conjointement aux aspects thermodynamiques, nous discuterons la dynamique d’assemblage de peptides amyloïdes Abeta en présence d’un inhibiteur.