Deciphering cell signaling rewiring in human disorders

Informations générales
Nom
KUPERSTEIN
Prénom
Inna
Diplôme
HDR
Année
2015
Détails de la thèse/HDR
Jury
Fabrice André
Marie Beurton-Aimar
Lodewyk Wessels
Emmanuel Barillot
Guido Kroemer
Simon Saule
Denis Thieffry
Résumé en français
Dans ce mémoire je présente un panorama de mon activité scientifique depuis plus de
dix ans. Le principal axe transversal reliant tous les projets scientifiques auxquels j’ai
participé est celui des mécanismes moléculaires de la cellule impliqués dans les maladies
humaines. Biologiste de formation, j’ai dédié la première partie de ma carrière à l’étude
des mécanismes neurodegénératifs, tandis que la seconde partie a été consacrée à l’étude
de la complexité des mécanismes du cancer par des approches computationnelles de
biologie des systèmes. Ces derniers constituent mon activité scientifique actuelle et mon
centre d’intérêt futur. Les quatre chapitres de mon mémoire décrivent dans l’ordre
chronologique mes domaines majeurs d’intérêt:
Le chapitre 1 est dédié à la partie experimentale de mon travail sur les
mécanismes de neurodégénération, avec un focus sur le stress oxydatif signaling et la
toxicité synaptique dans la maladie d’Alzheimer.
Les chapitres 2-4 sont consacrés au travaux dans le domaine de la biologie des systèmes
du cancer et représentent les étapes successives d’un projet multidisciplinaire d’étude des
réseaux de signalisation du cancer et de la recherche de nouveaux schémas
d’intervention thérapeutique:
Le chapitre 2 décrit d’une part comment appréhender la complexité du cancer
par une représentation systématique de la signalisation impliquée dans cette maladie,
sous la forme de cartes aussi complètes que possible du réseau de signalisation; il montre
d’autre part l’impact de cette approche sur l’interprétation de données omiques de
tumeurs.
Le chapitre 3 résume les études utilisant la modélisation de réseaux de
signalisation pour trouver les gènes en interaction synthétique dans le cancer, prédire les
synergies entre drogues, et proposer des schémas complexes d’intervention
thérapeutique.
Le chapitre 4 aborde de façon plus fondamentale les principes mécanistiques de
l’interaction létale synthétique. La première partie porte sur un nouveau paradigme
d’interaction synthtique que nous avons suggéré suite à une étude de modélisation
mathématique. Dans la seconde partie, je discute les mécanismes de létalité synthétique à
différentes échelles de signalisation intra- et inter-cellulaire, de la molécule aux modules
fonctionnels de la cellule, et jusqu’aux interactions synthétiques entre différent types
cellulaires.
Le mémoire se conclut par la description des défis et directions futures dans le domaine
des réseaux de signalisation des maladies humaines, s’appuyant sur la complémentarité
des approches experimentales et computationnelles.
Résumé en anglais
In this synthesis I provide an overview on my scientific activity during more than
10 years. The main transversal topic connecting all scientific projects in which I
participated, is cell molecular mechanisms implicated in human disorders. Trained
as biologist, I have dedicated first part of my career to studying neurodegenerative
mechanisms. Whereas, in the second part of my career I focused on deciphering
complexity of cancer mechanisms by computational systems biology approaches,
which is my current scientific activity, also reflecting the future interest. Four
chapters of the synthesis chronologically describe the major areas of my interest:
Chapter 1 is dedicated to the experimental part of the work on
mechanisms of neurodegeneration, with focus on oxidative stress signaling and
synaptic toxicity in Alzheimer’s disease.
Chapters 2-4 are devotes to the work in the field of systems biology of cancer and
represent sequential steps of multidisciplinary project on signaling rewiring in
cancer and new therapeutic intervention schemes development:
Chapter 2 describes how to address complexity of cancer by systematic
representation of signaling implicated in the disease in the form of comprehensive
signaling network maps and impact of this approach on interpretation of cancer
omics data.
Chapter 3 summarizes studies on application of signaling networks
modeling for finding synthetically interacting genes in cancer; predicting drug
synergy and suggesting complex therapeutic intervention sets.
Chapter 4 deals with more fundamental topic of mechanistic principles in
synthetic lethality. The first part is dedicated to new synthetic lethal paradigm that
we suggested following modeling studies. In the second part, I discuss synthetic
lethal mechanisms at several scales of intra- and inter-cellular signaling, from
molecules to functional modules in cell and toward synthetic interactions between
different cell types.
The synthesis is concluded by describing challenges and future directions in the
field of signaling rewiring studies in human disorders, articulating the
complementarity of experimental and computational approaches.