Modélisation informatique pour l'évaluation toxicologique

Informations générales
Nom
Miraglio
Prénom
Benjamin
Diplôme
Thèse
Année
2018
Détails de la thèse/HDR
Jury
François Fages
Anne Siegel
Cédric Lhoussaine
Franck Molina
Mireille REGNIER
Directeur (pour les thèses)
Gilles Bernot
Jean-Paul Comet
Christine RISSO-de FAVERNEY
Résumé en français
Cette thèse propose un nouveau cadre de modélisation ainsi qu’un nouvel
environnement
logiciel, ToxBioNet, dédiés à la toxicologie. La toxicologie se définit
comme l’étude des effets
adverses d’une substance chimique sur un organisme. Les mécanismes
moléculaires aboutissant
à ces effets sont appelés voies de toxicité et impliquent fréquemment les
voies métaboliques. Les
cadres de modélisation basés sur des réseaux métaboliques semblent donc
tout indiqués pour
identifier ces voies de toxicité. Cependant, ces formalismes utilisent le
plus souvent des règles
pour décrire des réactions chimiques, ne déduisant les changements
d’équilibre du système
qu’indirectement, à partir de la cinétique des réactions. Les changements
d’équilibre étant
implicites, identifier une perturbation toxique résultant de ces
changements requiert alors une
connaissance fine de la dynamique de chaque réaction du système alors que
paradoxalement,
les voies de toxicité se basent sur des évènements bien plus abstraits.
Pour résoudre ce para-
doxe, nous avons développé un cadre de modélisation formel sur plusieurs
volets afin de
manipuler explicitement les équilibres du système. Le premier volet
contient des règles décrivant
qualitativement les changements d’équilibre du système, établissant ainsi
sa dynamique. Cette
dynamique peut être modulée par le second volet composé de contraintes
exprimées via SE-LTL.
Lorsque le système contient des voies toxicité connues, un troisième volet
composé
de règles d’inférence permet leur détection via la construction d’un arbre
de preuve. La perti-
nence de ce formalisme est testée via un exemple à taille réelle de
perturbation endocrinienne
du système thyroidien.
Résumé en anglais
This thesis proposes a new framework and a software environment,
ToxBioNet, dedica-
ted to toxicology. Toxicology aims at studying the adverse effects of
exogenous chemicals on
organisms. The molecular mechanisms by which an adverse effect occurs is
called a toxicity
pathway. As toxicity pathways are mainly metabolic pathways, reasoning
about toxicity would
involve frameworks using metabolic network models. Hewever, these
frameworks are usually
rule-based and focus on describing chemical reactions, only depicting
equilibria as results of
competing rule kinetics. As equilibria are kept implicit, inferring a
possible toxic disruption
in these equilibria from the modelled chemical reactions requires a fine
understanding of reac-
tions dynamics, hindering the identification of possible toxicity
pathways. Paradoxically, these
toxicity pathways are based on a succession of very abstract (coarse
grained) events. To re-
duce this mismatch, we developed a formal framework structured into three
layers that makes
equilibria first-class citizens. The first layer contains rules describing
qualitative equilibrium
changes and establishing a raw behaviour of the system. These dynamics,
namely the chaining
of rules, can be controlled through a second layer composed of constraints
expressed in the
extended temporal logic SE-LTL. When known pathways of toxicity are
present in the model,
a third layer based on inference rules allows for their detection through
the construction of a
proof tree. We show the relevance of this framework thanks to a real size
example of endocrine
disruption of the thyroid hormone system.