Mots-Clés

fragment-based drug design protein local environment artificial intelligence

Description

Titre : Design of dual bromodomain/kinase inhibitors through in silico fragment-based screening

Résumé : La conception de candidats médicaments basée sur les fragments (FBDD) est une approche récente, couramment utilisée aujourd’hui par les laboratoires universitaires et les entreprises pharmaceutiques. Ces petites molécules constituent en effet d’excellent points de départ pour de futurs candidat médicaments, notamment de par leur faible complexité, qui permet une optimisation souvent plus rapide que les approches classiques. De plus, ces fragments permettent d’explorer plus largement l’espace chimique, offrant ainsi de plus grandes possibilités de découvrir de nouvelles entités moléculaires. Bien que de nombreuses méthodes expérimentales de FBDD aient déjà été développées, certaines limitations subsistent pour lesquelles les approches informatiques demeurent des alternatives efficaces.

C’est dans ce contexte que l’équipe SB&C de l’ICOA a développé un outil in silico FBDD innovant, Frags2Drugs (F2D), dans le but de concevoir de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases directement dans le site de liaison (site ATP) de la cible souhaitée. Cet outil associe une base de données de centaines de milliers de fragments issus de données expérimentales, basée sur les théories des graphes utilisées par les réseaux sociaux, à une approche originale de création de liaisons chimiques. F2D peut ainsi proposer très rapidement des composés candidats pour une cible donnée à partir d’un fragment initial, appelé graine, choisi par le chimiste. Cet outil a déjà été validé sur plusieurs protéines kinases pour lesquelles des inhibiteurs actifs et sélectifs ont été synthétisés et validés expérimentalement.

L’objectif de ce projet est d’aller plus loin dans le développement de F2D en étendant son application à toutes les familles de protéines et en évaluant la faisabilité de synthèse des composés suggérés.

Dans la première version de F2D, les fragments sont générés en superposant dans un référentiel commun tous les complexes kinase/ligand puis en découpant les ligands à l’aide de différents algorithmes. Comme le site de fixation des protéines kinases est très bien conservé, il est facile d’y superposer une nouvelle protéine kinase comme cible. Les fragments générés demeurent ainsi correctement positionnés dans cette nouvelle kinase cible. Un tel procédé n’est cependant pas applicable à des structures appartenant à d’autres familles protéiques, du fait des différences importantes des sites de fixation et de l’impossibilité donc de les superposer dans un même référentiel. L’étudiant devra donc développer une méthodologie permettant de repositionner les fragments dans le site de fixation de la nouvelle cible. Pour ce faire, il utilisera les informations issues de l’environnement protéique local des fragments. Des programmes libres d’accès ont déjà été développés pour comparer des sites de fixation sur lesquels l’étudiant pourra s’appuyer pour développer ses propres descripteurs.

Une autre limitation du programme F2D est le manque d’informations fournies quant à la faisabilité de synthèse des composés proposés. Pour pallier ce problème, l’étudiant implémentera un outil, basé sur des approches d’intelligence artificielle, capable de prédire des voies de rétrosynthèse pour les composés les plus prometteurs. L’outil F2D sera développé en collaboration avec une équipe du CRCM à Marseille qui a récemment publiée DOTS (Diversity-Oriented Target-focused Synthesis), une stratégie basée sur une collection de fragments fonctionnalisés associée à un catalogue de réactions chimiques numérisées.

L’outil sera validé en se focalisant sur la conception d’inhibiteurs doubles de protéines kinases/BRD. L’équipe SB&C de l’ICOA et l’équipe du CRCM partagent une très grande expertise de ces deux cibles protéiques. Les composés les plus prometteurs seront synthétisés par nos collaborateurs de l’ICOA et du CRCM puis testés expérimentalement. Les meilleures molécules identifiées seront ensuite co-cristallisées.

Collaborateurs : Dr Xavier Morelli, Biologie structurale et chimie informatique, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)

Equipements : Le projet bénéficiera des clusters de calcul du Laboratoire ICOA, du centre de calcul CaSciModOT et du centre de calcul du CRIANN de Normandie. 

Lieu : ICOA, Université d’Orléans. Equipe Bioinformatique Structurale et Chémoinformatique
http://www.icoa.fr/fr/bonnet

Encadrants : Pr. Pascal Bonnet, Dr. Samia Aci-Sèche

Financement : Région Centre Val de Loire d’Orléans / LabEx SYNORG

Durée : 3 ans