Mots-Clés

Réduction diemension, transplantation cellules souche hématopoïétique, KIR, NK, immunogénétique

Description

Titre : Compréhension des règles immunogénétiques dictant la structuration des répertoires cellulaires NK

Encadrant : Nicolas Vince (nicolas.vince@univ-nantes.fr), Christelle Retière (Christelle.Retiere@efs.sante.fr), Katia Gagne (Katia.Gagne@efs.sante.fr)

Objectif :

L’objectif du stage sera de proposer des représentations simplifiées (par réduction de dimensions) des données de patients (N=100) comprenant des informations génétiques (typage HLA et KIR), d’expressions (HLA-C, etc.) et fonctionnelles (réponse à des stimuli). Le stage sera encadré en collaboration avec l’équipe 1 de l’INSERM U1232 (cellules NK : Christelle Retière, Katia Gagne) et l’équipe 3 du CR2TI (bioinformatique : Nicolas Vince). A plus long terme, ces travaux doivent permettre sur des bases génétiques KIR et HLA d’optimiser la sélection de donneurs de cellules souches hématopoïétiques (CSH) en greffe de CSH et de mieux sélectionner les sous-populations NK ayant un fort potentiel anti-leucémique dans les approches d’immunothérapie.

Résumé :

Les cellules Natural Killer (NK) sont les lymphocytes cytotoxiques majeurs de l’immunité innée. Contrairement aux lymphocytes T associés à l’immunité adaptative, les NK n’ont pas de spécificité antigénique et leur diversité repose sur les polymorphismes alléliques et génétiques KIR et HLA. Elles expriment en effet de nombreux récepteurs et sont capables de reconnaitre les molécules HLA de classe I comme signature du soi sur les cellules de l’organisme. Dans les contextes infectieux et tumoraux, les mécanismes d’échappement au système immunitaire ciblent fréquemment l’expression de ces molécules HLA. Les cellules NK expriment des récepteurs inhibiteurs appelés KIR qui reconnaissent les molécules HLA de classe I de façon allèle spécifique à la surface des cellules de l’organisme. L’absence d’engagement des KIR avec les molécules HLA de classe I active les fonctions cytotoxiques des cellules NK. Bien que leur mécanisme d’action semble simple, les répertoires cellulaires NK présentent une grande diversité inter et intra-individuelle. Celle-ci repose sur un nombre variable de gènes KIR (7 à 14) selon les individus permettant de générer un grand nombre de génotypes KIR. Ces gènes sont exprimés au niveau clonal, ce qui permet une grande diversité de représentation de chaque sous-population cellulaire NK (avec 1 à plusieurs KIR ou aucun) au sein du répertoire. Enfin, les cellules NK sont fonctionnellement éduquées au cours de leur développement par l’environnement HLA. Pour reconnaitre l’absence d’expression des molécules HLA de classe I, les cellules NK doivent d’abord apprendre à reconnaitre cette expression. Ce processus est appelé « éducation ». Les marqueurs génétiques KIR et HLA contribuent donc fortement à la structuration phénotypique et fonctionnelle des cellules NK. L’équipe 1 de l’INSERM U1232 étudie l’impact de l’immunogénétique KIR et HLA sur la biologie des cellules NK à partir de large cohorte de donneurs de sang KIR et HLA génotypés. De nombreuses données génétiques, phénotypiques et fonctionnelles ont été obtenues et l’analyse non supervisée par clustering permet d’initier la compréhension des règles immunogénétiques dictant la structuration du répertoire cellulaire NK. Cependant de nouveaux outils sont essentiels pour appréhender ces règles immunogénétiques qui reposent sur de nombreux paramètres très polymorphes. L’équipe 3 du CR2TI étudie les aspects génomiques de pathologies liées à l’immunité. Pour cela, elle s’appuie sur des expertises en bioinformatique et biostatistique.

Titre : Compréhension des règles immunogénétiques dictant la structuration des répertoires cellulaires NK Encadrant : Nicolas Vince (nicolas.vince@univ-nantes.fr), Christelle Retière (Christelle.Retiere@efs.sante.fr), Katia Gagne (Katia.Gagne@efs.sante.fr) Objectif : L’objectif du stage sera de proposer des représentations simplifiées (par réduction de dimensions) des données de patients (N=100) comprenant des informations génétiques (typage HLA et KIR), d’expressions (HLA-C, etc.) et fonctionnelles (réponse à des stimuli). Le stage sera encadré en collaboration avec l’équipe 1 de l’INSERM U1232 (cellules NK : Christelle Retière, Katia Gagne) et l’équipe 3 du CR2TI (bioinformatique : Nicolas Vince). A plus long terme, ces travaux doivent permettre sur des bases génétiques KIR et HLA d’optimiser la sélection de donneurs de cellules souches hématopoïétiques (CSH) en greffe de CSH et de mieux sélectionner les sous-populations NK ayant un fort potentiel anti-leucémique dans les approches d’immunothérapie. Résumé : Les cellules Natural Killer (NK) sont les lymphocytes cytotoxiques majeurs de l’immunité innée. Contrairement aux lymphocytes T associés à l’immunité adaptative, les NK n’ont pas de spécificité antigénique et leur diversité repose sur les polymorphismes alléliques et génétiques KIR et HLA. Elles expriment en effet de nombreux récepteurs et sont capables de reconnaitre les molécules HLA de classe I comme signature du soi sur les cellules de l’organisme. Dans les contextes infectieux et tumoraux, les mécanismes d’échappement au système immunitaire ciblent fréquemment l’expression de ces molécules HLA. Les cellules NK expriment des récepteurs inhibiteurs appelés KIR qui reconnaissent les molécules HLA de classe I de façon allèle spécifique à la surface des cellules de l’organisme. L’absence d’engagement des KIR avec les molécules HLA de classe I active les fonctions cytotoxiques des cellules NK. Bien que leur mécanisme d’action semble simple, les répertoires cellulaires NK présentent une grande diversité inter et intra-individuelle. Celle-ci repose sur un nombre variable de gènes KIR (7 à 14) selon les individus permettant de générer un grand nombre de génotypes KIR. Ces gènes sont exprimés au niveau clonal, ce qui permet une grande diversité de représentation de chaque sous-population cellulaire NK (avec 1 à plusieurs KIR ou aucun) au sein du répertoire. Enfin, les cellules NK sont fonctionnellement éduquées au cours de leur développement par l’environnement HLA. Pour reconnaitre l’absence d’expression des molécules HLA de classe I, les cellules NK doivent d’abord apprendre à reconnaitre cette expression. Ce processus est appelé « éducation ». Les marqueurs génétiques KIR et HLA contribuent donc fortement à la structuration phénotypique et fonctionnelle des cellules NK. L’équipe 1 de l’INSERM U1232 étudie l’impact de l’immunogénétique KIR et HLA sur la biologie des cellules NK à partir de large cohorte de donneurs de sang KIR et HLA génotypés. De nombreuses données génétiques, phénotypiques et fonctionnelles ont été obtenues et l’analyse non supervisée par clustering permet d’initier la compréhension des règles immunogénétiques dictant la structuration du répertoire cellulaire NK. Cependant de nouveaux outils sont essentiels pour appréhender ces règles immunogénétiques qui reposent sur de nombreux paramètres très polymorphes. L’équipe 3 du CR2TI étudie les aspects génomiques de pathologies liées à l’immunité. Pour cela, elle s’appuie sur des expertises en bioinformatique et biostatistique.