Mots-Clés

génétique statistique

Description

Titre : Interactions entre les génome humain et du virus de la dengue

Directeur de thèse : Vincent Pedergnana, CRCN, vincent.pedergnana@cnrs.fr

Co-encadrant: Stéphane Guindon, CRHC, stephane.guindon@lirmm.fr

Unités d’Accueil : MIVEGEC, UMR5290 & LIRMM, UMR 5506

Établissement de rattachement : Université de Montpellier

Description du sujet :

Notre objectif principal est d'identifier de nouveaux gènes dans les génomes de l'hôte et du virus expliquant la pathogénicité du virus de la dengue. Nous viserons par ailleurs à identifier de nouvelles cibles pour potentiellement développer une nouvelle thérapie et un vaccin contre la dengue. En effet, les cibles identifiées au cours des 15 dernières années n'ont pas permis d’endiguer l’épidémie. Le développement de médicaments a besoin du soutien de la génomique pour identifier de nouvelles cibles prometteuses, car il a été montré celles-ci ont plus de chances d’aboutir a des thérapeutiques efficaces. Or, à ce jour, seules deux cibles humaines ont été identifiées pour la dengue.

Nous proposons d'appliquer les nouvelles techniques d'analyse génétique que le Dr Pedergnana et ses collègues ont récemment mises au point pour identifier en même temps davantage de cibles et des points d'interaction plus importants entre les génomes du virus et de l'Homme. Cette approche représente une amélioration significative par rapport aux solutions actuelles en intégrant les génomes des deux organismes en interaction dans la même analyse.

En outre, nous explorerons, par le biais d'une reconstruction phylogénétique, la diversité virale inter et intra-hôte pendant l'infection aiguë, ce qui nous permettra de mieux comprendre les interactions génomiques révélées.

Rôle de l’étudiant :

Le Dr Pedergnana et le Dr Guindon co-superviseront le/la doctorant.e. Leurs laboratoires sont tous deux situés à Montpellier, ce qui sera un atout pour cette double supervision, permettant des interactions fréquentes avec les deux superviseurs pour le/la doctorant.e ainsi et fournira un environnement et des communautés scientifiques stimulants et complémentaires. Ainsi, le/la doctorant.e partagera son temps entre les deux sites, en fonction des objectifs spécifiques de sa thèse.

Le/la doctorant.e devra avoir de solides connaissances en mathématiques, en génomique des populations et en génétique statistique, et être capable de coder et de travailler sur un cluster. Il/elle sera le/la principal responsable de l'analyse génétique et du développement de méthodes statistiques sous la direction des Drs Pedergnana et Guindon. Il/elle devra d'abord reconstruire les génomes viraux à partir des séquences virales obtenues par séquençage complet des génomes. Elle/il devra ensuite construire des génomes consensus et appeler les variants viraux. Sur la base de ces données, elle/il reconstruira les phylogénies virales et estimera la diversité virale intra et inter-hôte. Le Dr Guindon supervisera cette première partie. Elle/il devra ensuite découper les données génétiques humaines et déduire les génotypes manquants ainsi que les allèles HLA. Il/elle sera enfin capable d'intégrer les données cliniques et génomiques humaines et de réaliser une analyse génome à génome sous la supervision du Dr Pedergnana.

Le/la doctorant.e sera pleinement impliqué.e dans le développement de méthodes statistiques. Il/elle participera également à des conférences nationales ou internationales pour présenter les résultats de ce projet. Enfin, il/elle sera le premier auteur de tout manuscrit résultant de ce travail. Il/elle pourra assister à tous les cours qui pourraient l'aider dans le développement de sa carrière.

Profil attendu :

Ce poste est idéal pour une personne combinant un intérêt pour la théorie, les données du monde réel et la santé publique. La curiosité et l'aptitude à apprendre sont plus importantes qu'une formation spécifique. Les exigences essentielles sont les suivantes

- Master en génétique statistique, épidémiologie génétique, génétique évolutive ou statistique et de solides compétences analytiques et quantitatives.

- Maîtrise d'au moins un langage de programmation (par exemple, R, Python).

- Excellentes compétences en communication écrite et orale en anglais.

Publications directement associées à cette thèse :

Sigera PC, Amarasekara R, Rodrigo C, Rajapakse S, Weeratunga P, De Silva NL, et al. Risk prediction for severe disease and better diagnostic accuracy in early dengue infection; the Colombo dengue study. BMC infectious diseases. 2019;19(1):680.

Ansari, […], Pedergnana V; Interferon lambda 4 impacts the genetic diversity of hepatitis C virus; eLife 2019

Ansari MA*, Pedergnana V* et al.; Genome-to-genome analysis reveals the impact of the human innate and adaptive immune systems on the hepatitis C virus ; Nature Genetics, 2017

Accounting for spatial sampling patterns in Bayesian phylogeography. S Guindon, N De Maio. Proceedings of the National Academy of Sciences 118 (52). 2021.

Accounting for calibration uncertainty: Bayesian molecular dating as a “doubly intractable” problem. S Guindon. Systematic Biology. 67 (4). 2018.

New algorithms and methods to estimate maximum-likelihood phylogenies: assessing the performance of PhyML 3.0. S Guindon et al.. Systematic Biology 59 (3). 2010.