Mots-Clés

protein binding pockets, molecular visualization, pharmacophores

Description

Face au besoin de développer des nouveaux médicaments en limitant les effets secondaires, la recherche médicale s’appuie aussi sur la sélection de médicaments par approches in silico. Ces approches peuvent être grossièrement divisées en deux catégories : le dépistage virtuel (VS) et la conception rationnelle des médicaments. Chacun a ses propres avantages et limites. Le criblage virtuel permet de considérer des millions de molécules. Pour ce faire, il a besoin d’un modèle avec lequel filtrer une grande base de données de molécules. Parmi les approches de VS figure l’utilisation d’un pharmacophore 3D, une représentation 3D des propriétés moléculaires.

Dans notre groupe, nous développons une méthode qui combine le potentiel du criblage virtuel avec des connaissances d’experts humains sur l’interaction entre des ligands connus et une cible. À cette fin, nous développons une approche interactive du criblage virtuel à l’aide d’un pharmacophore 3D en réalité augmenté. L’hypothèse sous-jacente est que la possibilité pour un expert de concevoir le pharmacophore 3D de manière interactive devrait améliorer le potentiel des pharmacophores 3D. En outre, il devrait bénéficier des capacités humaines de reconnaitre de formes 3D et de la technologie provenant de la réalité virtuelle et augmentée.

Dans le cadre de ce large projet, dans ce stage nous voulons développer des méthodes de calcul des propriétés physiques associées au site de liaison de la protéine afin de  mettre en évidence visuellement d’éventuelles interactions de liaison inutilisées qui amélioreraient l’affinité de la liaison d’un ligand et optimiseraient les interactions. Nous allons d’abord caractériser les propriétés physiques les plus courantes telles que les interactions électrostatiques, la liaison hydrogène et l’espace disponible, en calculant les propriétés du volume de la cavité (et pas seulement à sa surface comme le font d’autres approches) et en mettant en œuvre un moyen de les visualiser à l’aide  de notre logiciel UnityMol. D’autres termes d’interaction tels que l’empilement des cycles aromatiques, l’hydrophobicité et la polarisation sont plus difficiles à décrire au niveau atomistique. En utilisant notre expérience dans la conception de modèles en gros-grains pour les biomolécules, nous développerons une représentation des protéines qui nous permettra de définir et de calculer facilement ces termes. Comme pour les autres interactions physiques, ces propriétés seront calculées pour toute la cavité de la poche de liaison et visualisées.

Les outils développés dans le cadre du stage seront ensuite utilisés pour développer l’approche interactive de la conception de médicaments afin de guider les recherches dans la recherche de nouvelles molécules qui ont une affinité de liaison améliorée avec la cible.