Mots-Clés

simulations numériques, dynamique moléculaire, association/dissociation protéine-ligand, compétition

Description

Étude par simulations de dynamique moléculaire biaisée des processus d’association/dissociation de molécules avec une cible protéique et compétition entre molécules

Sujet de stage :

L’équipe SB&C de l’ICOA UMR 7311 développe des méthodologies in silico permettant de proposer des molécules innovantes potentiellement bioactives. En plus de son affinité avec sa cible protéique, un critère émergeant ces dernières années pour évaluer l’efficacité in vivo et la sélectivité d’un composé est la prise en compte de ses paramètres cinétiques, c’est à dire les constantes d’association (kon) et de dissociation (koff) de ce composé avec sa cible. L’équipe SB&C a une grande expertise des méthodes des simulations de dynamique moléculaire (DM)1 et a déjà développé, en collaboration avec des chercheurs du CBM UPR 4301, des modèles de prédiction des temps de résidence des composés avec leur cible biologique à partir de simulations de processus de dissociation2, 3. Aujourd’hui nous souhaiterions développer plus avant ces protocoles de simulations pour pouvoir non seulement simuler le processus de dissociation d’un composé avec sa cible mais également les processus d’association et de compétition de molécules avec une cible biologique.

Il est nécessaire, dans un premier temps, de disposer de données structurales associées à des données expérimentales sur lesquelles développer nos protocoles. Un jeu de données (KIN Dataset) regroupant 3812 composés accompagnés des valeurs d’affinité et des constantes d’association/dissociation avec leur cible d’intérêt a été récemment publié. Le premier volet de ce stage nécessitera de compléter le jeu de données KIND4 d’en extraire un sous ensemble cible biologique/composés chimiques pertinent pour les développements méthodologiques de l’équipe.

Dans un second temps, des simulations de DM biaisées de type LigGaMD et/ou supervisedMD seront utilisées pour simuler les processus d’association/dissociation de notre sous-ensemble composés/cible biologique, ainsi que pour vérifier notre capacité à simuler les caractères compétitifs des composés entre eux vis à vis de la cible, en fonction de leurs valeurs d’affinité.

L’objectif à terme est d’associer à ces simulations des processus d’association/dissociation des molécules par DM biaisées la puissance prédictive des méthodes de Deep Learning et ainsi établir des modèles capables d’extraire des simulations de DM les paramètres cinétiques (kon, koff).

1. Aci-Sèche S, Ziada S, Braka A, Arora R, Bonnet P, “Advanced Molecular Dynamics Techniques for Kinase Drug Discovery”, Future Med Chem, 2016, 8(5), 545-566. doi: 10.4155/fmc.16.9
2. Braka A, Garnier N, Bonnet P, Aci-Sèche S, “Residence time prediction of type 1 and 2 kinase inhibitors from unbinding simulations”, J. Chem. Inf. Model., 2020, 60, 342-348. doi: 10.1021/acs.jcim.9b00497
3. Ziada S, Diharce J, Raimbaud E, Aci-Seche S, Ducrot P, Bonnet P, “Estimation of Drug-Target Residence Time by Targeted Molecular Dynamics Simulations”, J. Chem. Inf. Model., 2022, accepted
4. Schuetz DA, Richter L, Martini R, Ecker GF, “A structure–kinetic relationship study using matched molecular pair analysis”, RSC Med. Chem., 2020, 11, 1285–1294

Le laboratoire :

L’ICOA, Institut de Chimie Organique et Analytique, Unité́ Mixte de Recherche (UMR7311 Université d’Orléans-CNRS) (www.icoa.fr), est situé au cœur du campus de l’Université́ d’Orléans. Le laboratoire rassemble plus de 120 personnels incluant des chercheurs, des enseignants-chercheurs, des chercheurs post-doctorants, des doctorants, des ingénieurs, des techniciens et des personnels administratifs. Les activités du laboratoire sont centrées sur les sciences chimiques des molécules bioactives. Les axes de recherche développés au sein de l'ICOA sont orientés vers la conception, la synthèse et l'analyse de molécules susceptibles de présenter une activité dans le domaine des sciences du vivant, dont la cosmétique et l’innovation thérapeutique.

Profil du candidat :

Le ou la candidate devra avoir une bonne connaissance de l’environnement Linux et des approches de biologie structurale et de modélisation et de dynamique moléculaire.

Il ou elle devra faire preuve de curiosité́ et montrer de réelles capacités d’autonomie et d'organisation de travail au sein d'un environnement de recherche.