Mots-Clés

Docking Pharmacophore 3D Molecular Dynamics, Metadynamics

Description

Objectif : Concevoir de manière rationnelle, assistée par ordinateur, de nouveaux inhibiteurs de DltB

Résumé : La résistance aux antibiotiques est un problème de santé mondial majeur. Pour faire face à cette crise, l'OMS a publié une liste prioritaire de micro-organismes multirésistants aux médicaments pour lesquels la recherche et le développement de nouveaux antibiotiques ou de nouvelles stratégies thérapeutiques sont nécessaires de toute urgence. Parmi ces bactéries, on retrouve deux cocci Gram+ tels que les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM)et certains entérocoques dont Enterococcus faecium. Bien qu'il existe encore des antibiotiques actifs contre ces pathogènes, les options thérapeutiques sont réduites, et des efforts continus pour découvrir de nouveaux antibiotiques et/ou stratégies de traitement sont nécessaires pour surmonter ces résistances. Dans ce cadre, le projet ANR Dalatar (ANR-19-CE18-008), coordonné par le laboratoire CBSA (UR 4312) de l’Université de Caen Normandie, a montré que cibler la D-alanylation des acides téichoïques pourrait être une option intéressante pour restaurer la sensibilité des cocci Gr+ aux β-lactamines. Le but de ce projet, est de concevoir de manière rationnelle de nouveaux inhibiteurs de la protéine DltB, impliquée dans la D-alanylation des acides teichoïques des cocci Gram+ étudiés, en utilisant les données structurelles disponibles. Il s’agit d’un travail de Drug Design assisté par ordinateur, dont l’objectif sera de mettre en évidence de nouveaux inhibiteurs de DltB. Pour ce faire, plusieurs approches de chémoinformatique seront exploitées par le doctorant, impliquant notamment un criblage in silico de la chimiothèque interne du CERMN (plus de 19000 composés) ainsi que la modélisation du mécanisme d’activation de DltB. Les molécules les plus intéressantes issues des criblages in silico seront ensuite testées sur les modèles proposés par l’équipe CBSA, avec laquelle un nouveau partenariat vient d’être initié. Des pharmacomodulations des hits initiaux seront proposées, pour améliorer l’activité des composés.

Contacts et autres

• Début de la thèse : septembre/octobre 2023.
• Lieu de la thèse : UR 4258 - CERMN · Centre d’études et de recherche sur le médicament de Normandie, Université de Caen Normandie, Boulevard Becquerel, 14032 CAEN Cedex, France.
• Personnes à contacter :
  • Pr Jana Sopkova - de Oliveira Santos, jana.sopkova@unicaen.fr, tel : +33231566821