Mots-Clés

Big Data Cancer Oncogenetique Mutations germinales

Description

English Version

Project title : Description of germline structural variants in pediatric patients with Osteosarcoma

Background :

Osteosarcoma is the most frequent malignant bone tumor in children and adolescents. The germline genetic susceptibility to osteosarcoma outside of familial predisposition cancer syndromes remains unclear. A recent study performed in a large cohort of Osteosarcoma patients (with n=849/974 patients aged less than 20years old) suggested that 28% of Osteosarcoma patients had a pathogenic germline variants in Cancer-Susceptibility Genes. (Mirabello L. et al. JAMA 2020).

The biology of this tumor is characterized by chromosomal instability, with a high degree of losses and gains of full chromosomes or chromosomal segments. (Moquin-Beaudry G et al. Oncotarget 2023 ; Gaspar N et al. Fac Rev. 2020). The question remains to know if some germline structural alterations could also be a cause or influence the risk of Osteosarcoma. Copy number variants (CNVs) cover between 5-10% of the human genome and are responsible for the majority of variation in the human genome (Abel, H. J. et al. Nature 2020; Zarrei et al. Nat. Rev. Genet 2015). CNVs exhibit variability in both size and frequency and can disrupt gene function significantly by altering gene dosage, coding sequences, and gene regulation (Conrad, D. F. et al. 2010). The contribution of germline CNVs to risk of developing Osteosarcoma remains to be explored.

Main objective:

The objective of this work is to develop bioinformatics pipelines to describe germline CNVs from WES data. This analysis will be performed on our dataset of pediatric cancer patients. The dataset is composed to 672 pediatric patients included in MAPPYACTS cohort (including 70 Osteosarcoma) and additional 150 Osteosarcoma patients.

French version :

Titre du projet : Description des variantes structurelles de la lignée germinale chez les patients pédiatriques atteints d'ostéosarcome

Contexte :

L'ostéosarcome est la tumeur osseuse maligne la plus fréquente chez les enfants et les adolescents. La susceptibilité génétique germinale à l'ostéosarcome en dehors des syndromes de prédisposition familiale au cancer n'est pas claire. Une étude récente réalisée sur une large cohorte de patients atteints d'ostéosarcome (n=849/974 patients âgés de moins de 20 ans) suggère que 28% des patients atteints d'ostéosarcome présentent des variants germinaux pathogènes dans les gènes de susceptibilité au cancer. (Mirabello L. et al. JAMA 2020).

La biologie de cette tumeur est caractérisée par une instabilité chromosomique, avec un degré élevé de pertes et de gains de chromosomes complets ou de segments chromosomiques. (Moquin-Beaudry G et al. Oncotarget 2023 ; Gaspar N et al. Fac Rev. 2020). La question reste de savoir si certaines altérations structurelles germinales pourraient également être une cause ou influencer le risque d'ostéosarcome. Les variants du nombre de copies (CNV) couvrent entre 5 et 10 % du génome humain et sont responsables de la majorité des variations du génome humain (Abel, H. J. et al. Nature 2020 ; Zarrei et al. Nat. Rev. Genet 2015). Les CNV présentent une variabilité à la fois en taille et en fréquence et peuvent perturber la fonction des gènes de manière significative en modifiant le dosage des gènes, les séquences codantes et la régulation des gènes (Conrad, D. F. et al. 2010). La contribution des CNV germinaux au risque de développer un ostéosarcome reste à explorer.

Objectif principal :

L'objectif de ce travail est de développer des pipelines bioinformatiques pour décrire les CNVs germinaux à partir des données WES. Cette analyse sera réalisée sur notre base de données de patients atteints de cancers pédiatriques. La base de données est composée de 672 patients pédiatriques inclus dans la cohorte MAPPYACTS (dont 70 ostéosarcomes) et de 150 patients supplémentaires atteints d'ostéosarcomes.