Mots-Clés
Leucémie aiguë myeloblastique
scRNA-seq
ATAC-seq
réseau de régulation
Description
Sujet du Master 2
L’objectif de ce projet de Master 2 est d’élucider les mécanismes de résistance et/ ou de sensibilité à une chimiothérapie liposomale de type CPX-351 dans les Leucémie Aigüe Myéloblastique (LAM) secondaire à une néoplasie myéloproliférative (NMP) basé sur une approche biogénomique et bioinformatique de l’analyse de données issues du séquençage de l’ARN à l’échelle de la cellule unique (scRNA-seq) en pré et post traitement. Ce projet s’inscrit pleinement dans le parcours biomarqueurs et intelligence artificielle du Master Européen « AI and Health” puisqu’il s’agit de s’appuyer sur l’intelligence artificielle pour créer des réseaux de régulation à l’échelle de la cellule unique et, à terme, des modèles dynamiques in silico visant à identifier des voies de régulation épigénétique pouvant servir de biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement et/ou comme nouvelle cible thérapeutique.
Objectif du Master 2
L’objectif est d’évaluer et comprendre au niveau moléculaire l’efficacité du traitement par CPX-351, mais également les mécanismes de résistance à cette drogue. L’analyse individuelle des signatures transcrip-tomiques des cellules pathologique permettra de refléter l’hétérogénéité des sous-populations de cellules malignes, et expliquer les différentes réponses thérapeutiques au CPX-351. Ces signatures seront inté-grées dans un modèle biomathématique pour mieux appréhender les mécanismes régulateurs de réponse au traitement, et éventuellement proposer des stratégies thérapeutiques alternatives.
–> Objectifs spécifiques :
• Identifier les cellules résistantes au CPX-351
• Identifier les principales voies de régulations transcriptionnelles et épigénétiques et leurs interac-tions à partir de données transcriptomiques unicellulaires et des données épigénétiques provenant du séquençage en sc-RNA-Seq des patients atteints de LAM post-NMP
Conditions de travail
Le projet bénéficie d’un environnement de travail très favorable avec un accès à une cohorte na-tionale unique bien caractérisée de LAM post-NMP (avant et après traitement), essentielle pour étudier l’effet du traitement sur l’évolution clonale. La cohorte comprend des échantillons de moelle osseuse et de sang de patients, recueillis à trois temps (induction, post-induction 1, fin de traitement), dans le cadre de l’essai clinique VYXEOS ® / CPX-351 (FILO-IPC Ref MEDAECNAT-2021-07-0043_2020-006081-36). La réalisation et les analyses de données en sc-RNA-seq seront réalisées au sein du centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM) dans l’équipe du Dr Estelle DUPREZ (In-tegrative molecular biology in hematopoiesis and leukemia au Centre de Cancérologie de Marseille Lumi-ny (CRCM, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Univ, Mar-seille, France). L’équipe labellisée Ligue Contre le Cancer est experte dans l’analyse des données de scRNA-seq et l’intégration multi-omics (Hérault, BMC Biology, 2019); Poplineau, Blood, 2022) et dé-velope des modèles logiques de résistance au traitement (Sánchez-Villanueva, Brief in bioinformatics, 2024) en collaboration avec les mathématiciens de l’I2M (Institut de Mathématique de Marseille).
Les profils transcriptomiques et ATAC-seq à l’échelle unicellulaire des cellules CD34+ des échantillons seront disponibles à l’arrivée de l’étudiant au sein du laboratoire. De plus l’étudiant bénéficiera de l’aide de la plateforme de bioinformatique du CRCM et aura accès aux pipeplines d’analyse (Plateforme Cibi, dirigée par Ghislain Bidault) et de l’infrastructure informatique du CRCM (cluster de calcul, espace numérique).
Résultats attendus et perspectives
Il s’agira donc pour l’étudiant de M2, en s’appuyant sur des outils basés sur l’intelligence artificielle d’analyser les données unicellulaires issues du scRNA-seq et du bulk ATAC-seq afin de décrire des ré-seaux moléculaires et leurs différentes interactions. L’objectif de ce modèle sera d’améliorer la compré-hension des différentes régulations transcriptionnelles et épigénétiques, afin de faire émerger non seule-ment d’éventuels biomarqueurs impliquées dans la réponse/non réponse au traitement aux CPX-351 chez les patients atteints de LAM post NMP, mais aussi faire émerger de nouvelles cibles thérapeutiques.
À plus long terme, ces jeux de données, comprenant des milliers de cellules annotées comme « sensibles » ou « résistantes » au traitement, serviront à entraîner un modèle d’intelligence artificielle capable d’identifier, dès le diagnostic, les patients à risque de rechute, potentiellement dans le cadre d’une thèse d’université (PhD)