Mots-Clés
Transcriptomique
Python
R
Immunologie
RNAseq
scRNAseq
Tumeur
Description
Sujet : Identification des signaux permettant de reprogrammer les cellules dendritiques
des tumeurs
RENSEIGNEMENTS SUR L’EQUIPE D’ACCUEIL
Intitulé: Cellules présentatrices de l’antigène et réponses T
Responsable(s) : Sylvie Guerder
Laboratoire: Inserm UMR 1291 – CNRS UMR 5051, Institut Toulousain des Maladies
Infectieuses et Inflammatoires (Infinity)
L’UMR Infinity regroupe 15 équipes de recherche travaillant dans différents domaines de
l’immunologie (Site web : https://www.infinity.inserm.fr/l_institut/presentation/). L’UMR
Infinity accueille chaque année plusieurs étudiants en M1, M2 et thèse ainsi que des BTS
et offre un environnement scientifique très dynamique et collaboratif. L’animation
scientifique est, dans cette UMR importante avec 2 séminaires internes par semaine
principalement présentés par des étudiants et jeunes chercheurs ainsi qu’un séminaire
externe présenté par un invité prestigieux. L’UMR dispose aussi d’un ensemble de
plateformes de biologie et une plateforme de bioinformatique qui offre une expertise
importante à l’ensemble des équipes développant des projets de transcriptomiques.
L’équipe dirigée par Sylvie Guerder et Nicolas Fazilleau compte une dizaine de personne
et intègre l’équipe ATIPE dirigée par Carole Le Coz. L’équipe combine des approches de
transcriptomique et d’immunologie cellulaire pour comprendre la régulation de la
programmation des cellules T d’une part et des cellules dendritiques d’autre part. Le/la
stagiaire sera encadré(e) par un ingénieur de recherche bioinformaticien et Sylvie
Guerder.
RENSEIGNEMENTS SUR LE SUJET
Description :
Les approches de transcriptomique (RNAseq et scRNAseq) ouvrent de nouvelles
perspectives pour appréhender le fonctionnement du vivant dans des environnement
complexes. Néanmoins ces approches ouvrent aussi de nouveaux défis pour exploiter ces
données massives et décrypter les mécanismes biologiques en jeu.
Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires contrôlant la réponse immunitaire
contre des tumeurs dans des modèles murins. Le concept d’immuno-surveillance postule
que des tumeurs naissantes sont éliminées grâce à l’action concertée des systèmes
immunitaires innés et adaptatifs. Les analyses histologiques de tumeurs humaines ont
clairement objectivé le pronostic favorable des infiltrations leucocytaires dont les cellules
natural killer (NK), les cellules T et les cellules dendritiques (DC). Néanmoins la plasticité
génétique et l’environnement immunosuppressif des tumeurs met souvent en échec le
système immunitaire en affectant principalement les fonctions des DC. Plusieurs études
cliniques utilisant des inhibiteurs des points de contrôle négatif (PDL-1, CTLA-4) montrent
que le système immunitaire peut toutefois être reprogrammé et éliminer des mélanomes
métastatiques principalement en reprogrammant les DC. Ces traitements restent
toutefois efficaces que pour un petit nombre de patients. Identifier des mécanismes
permettant la reprogrammation des cellules dendritiques des tumeurs (TIDC) est donc
essentiel pour l’amélioration des traitements des tumeurs par les inhibiteurs de points de
contrôle.
Les DC conventionnelles (cDC) forment un ensemble complexe de cellules présentatrices
d’antigène spécialisées dans l’activation des cellules T CD4 et CD8. Les cDC1 et les cDC2
qui constituent les deux lignages de cDC, présentent des spécialisations fonctionnelles
puisque seules les cDC1 peuvent apprêter les antigènes exogènes dans la voie classe I et
sont peu efficaces dans la présentation classe II, une spécification des cDC2. Les cDC sont
issues d’un même précurseur hématopoïétique, la pré-cDC, qui recircule vers les organes
lymphoïdes ou les tissus non-lymphoides où elle se différencie en cDC1 ou cDC2. Alors
que l’ontogénie et les facteurs de transcription régulant la différenciation des cDC1 et
cDC2 sont établis, les signaux extracellulaires instruisant un lignage donné restent encore
peu compris. De plus, le tissu dans lequel se différencie les pré-cDC module fortement le
phénotype et la fonction des cDC1 et cDC2 par des mécanismes inconnus.
Nous avons récemment montré que les cDC infiltrant des tumeurs solides sont issues de
la différentiation intra-tumorale des pré-cDC. Le projet vise à définir les signaux intratumoraux
qui programme les TIDC au cours de leur différenciation intra-tumorale.
Nous avons réalisé une analyse par RNAseq et scRNAseq des programmes transcriptionnels des
différentes sous-populations de cDC retrouvées dans les tumeurs afin de caractériser les
signaux extra- et intra-cellulaires instruisant les dysfonctionnements des cDC au cours de
leur différenciation. Parallèlement nous avons réalisé une analyse scRNAseq des
différentes populations non-immunitaires des tumeurs, sources de signaux pouvant
programmer les pre-cDC des tumeurs. Le projet visera à intégrer l’ensemble de ces
données transcriptionnels pour d’une part identifier les signaux extra-cellulaires qui
programment les pré-cDC des tumeurs et d’autre part identifier les voies de signalisation
induites conduisant au dysfonctionnement des cDC des tumeurs. L’exploitation de
données publiques permettra par ailleurs d’étendre les observations obtenues dans des
modèles murins à des cancers chez l’homme.
Les connaissances fondamentales sur la programmation des DC au cours de leur
différenciation intra-tumorale acquises par ce projet pourraient conduire à l’émergence
de nouvelles stratégies d’immunothérapies en cancérologie.
Références bibliographiques éventuelles :
1) Mahiddine K, Hassel C, Murat C, Girard M, Guerder S (2020). Tissue-Specific Factors
Differentially Regulate the Expression of Antigen-Processing Enzymes During Dendritic
Cell Ontogeny. Font. Immunol 11:453
2) Joncker, N. T., S. Bettini, D. Boulet, M. Guiraud and S. Guerder (2016). “The site of
tumor development determines immunogenicity via temporal mobilization of antigenladen dendritic cells in draining lymph nodes.” Eur J Immunol 46(3): 609-618.
3) Guerder, S., N. Joncker, K. Mahiddine and L. Serre (2013). “Dendritic cells in tolerance
and autoimmune diabetes.” Curr Opin Immunol 25(6): 670-675
COMPETENCES SOUHAITEES
Savoir Faire :
Programmation R, programmation Python, connaissances en manipulation de données
transcriptomiques, connaissances en statistiques, connaissances en analyse de données
multidimensionnelles.
Savoir Etre :
Savoir travail en équipe interdisciplinaire, Capacité à vulgariser aux chercheurs en
biologie les analyses réalisées, Capacité de synthèse et de présentation des résultats,
Autonomie et organisation, Intérêt pour les questions biologiques