Mots-Clés

Transdifférenciation Modélisation Contrôlabilité Plasticité tumorale Réseaux booléens Transdifférenciation, Modélisation, Contrôlabilité, Plasticité tumorale Réseaux booléens

Description

FR

Le projet MORETON vise à produire un modèle mécanistique explicatif et prédictif de la transdifférenciation neuroendocrine, capable d’intégrer la complexité des interactions moléculaires et de proposer des stratégies de reprogrammation cellulaire innovantes contre la résistance thérapeutique. Par son approche combinant modélisation, analyse de contrôlabilité et validation expérimentale, ce projet ambitionne d’ouvrir la voie à une compréhension systémique de la plasticité tumorale.

Contexte scientifique

La transdifférenciation neuroendocrine (TNE) est un processus par lequel des cellules épithéliales acquièrent des caractéristiques neuroendocrines sous l’effet de stress environnementaux, notamment les traitements anticancéreux. Observé dans les cancers de la prostate et du poumon, ce phénomène est associé à des phénotypes agressifs et à une résistance thérapeutique accrue. Malgré de nombreuses avancées expérimentales, les mécanismes régissant cette transition demeurent mal compris en raison de la complexité des réseaux de régulation et de l’hétérogénéité tumorale.

Objectifs

Les approches expérimentales actuelles permettent d’identifier certains marqueurs et voies de signalisation impliqués dans la TNE, mais elles restent insuffisantes pour en saisir la dynamique globale ni pour prédire les conditions favorisant cette transition. Pour dépasser ces limites, ce stage propose une approche intégrée de modélisation formelle via les réseaux booléens, capable de représenter et d’explorer systématiquement les interactions moléculaires impliquées dans la TNE. À partir d’un modèle booléen déjà construit, le stage appliquera des analyses informatiques pour :
- identifier de nouveaux biomarqueurs de la différenciation neuroendocrine ;
- identifier des cibles thérapeutiques permettant de renverser la plasticité cellulaire ;
- identifier des cibles capables d’induire la mort cellulaire dans les tumeurs neuroendocrines.

En mobilisant les outils de l’équipe COSMO, nous étudierons la contrôlabilité du réseau pour déterminer les interventions minimales capables de forcer ou d’empêcher la TNE. Ces hypothèses in silico seront testées expérimentalement (CRISPR/Cas9 ou sur-expression génique) sur des modèles de cancer de la prostate, afin de valider les prédictions et d’affiner le modèle.

Profil du candidat

L’étudiant recherché aura un profil de bio-informaticien intéressé par les études ayant une portée médicale et bénéficiera d’un encadrement interdisciplinaire réunissant des membres de l’Institut Gustave Roussy et du laboratoire IBISC avec des compétences en cancérologie et en informatique.

US/UK

The MORETON project aims to develop a mechanistic, explanatory, and predictive model of neuroendocrine transdifferentiation, capable of integrating the complexity of molecular interactions and proposing innovative cellular reprogramming strategies to counter therapeutic resistance. Through its combined approach of modeling, controllability analysis, and experimental validation, this project seeks to pave the way for a systemic understanding of tumor plasticity.

Scientific Context

Neuroendocrine transdifferentiation (NED) is a process through which epithelial cells acquire neuroendocrine characteristics in response to environmental stresses, particularly anticancer treatments. Observed in prostate and lung cancers, this phenomenon is associated with aggressive phenotypes and increased therapeutic resistance. Despite major experimental advances, the mechanisms governing this transition remain poorly understood due to the complexity of regulatory networks and tumor heterogeneity.

Objectives and Approach

Current experimental approaches can identify some markers and signaling pathways involved in NED, but they remain insufficient to capture its global dynamics or predict the conditions favoring this transition. To overcome these limitations, this internship proposes an integrated formal modeling approach using Boolean networks, capable of representing and systematically exploring the molecular interactions involved in NED.

Based on an existing Boolean model, the internship will apply computational analyses to:

• Identify new biomarkers of neuroendocrine differentiation
• Identify therapeutic targets that can reverse cellular plasticity
• Identify targets capable of inducing cell death in neuroendocrine tumors

Using the COSMO team’s computational tools, we will study the controllability of the network to determine the minimal interventions required to induce or prevent NED. These in silico hypotheses will be experimentally tested (via CRISPR/Cas9 or gene overexpression) on prostate cancer models to validate predictions and refine the model.

Candidate Profile

The ideal candidate will have a background in bioinformatics with an interest in medically oriented studies. The internship will provide interdisciplinary supervision involving members of the Institut Gustave Roussy and the IBISC laboratory, combining expertise in oncology and computational modeling.