Mots-Clés
QSAR
AI
Genotoxicité
Description
A. Contexte et enjeux scientifiques
La génotoxicité, définie comme la capacité d’une substance à endommager le matériel génétique (intégrité des chromosomes et/ou leur nombre), est un critère clé dans l’évaluation des risques liés aux contaminants alimentaires, aux produits pharmaceutiques et aux substances chimiques. Les méthodes in vitro (test d’Ames, test des micronoyaux, test d’aberrations chromosomiques, test de mutation génique MLA/HPRT, méthode γH2AX/pH3 en cours de validation par l’OCDE) constituent une batterie d’essais standardisés pour évaluer différents endpoints génotoxiques.
Cependant, les limites actuelles incluent :
• La fragmentation des données (résultats dispersés dans la littérature et les bases de données).
• Le manque d’harmonisation des conditions expérimentales (ex. : utilisation ou non de systèmes de métabolisation comme la fraction S9 du foie).
• L’absence de distinction systématique entre l’effet génotoxique de la molécule mère et celui de ses métabolites, pourtant crucial pour des prédictions fiables.
• Des modèles QSAR existants (ex. : pour le test d’Ames ou le test des micronoyaux) souvent basés sur des jeux de données non mis à jour ou contenant des erreurs structurales.
Dans ce contexte, les méthodes in silico (NAMs – New Approach Methodologies, en accord avec la roadmap européenne de sortie des tests sur animaux, 2026) apparaissent comme une alternative prometteuse pour réduire les coûts, le temps et l’usage de l’expérimentation animale, tout en améliorant la prédictibilité des évaluations.
B. Objectifs de la thèse
Cette thèse vise à développer des modèles QSAR innovants, assistés par l’IA, pour prédire la génotoxicité des substances chimiques avec une précision accrue. Les objectifs principaux sont :
1. Agrégation et curation des données :
Constitution d’une base de données unifiée à partir de plusieurs sources (OCDE, IWGT, ECHA, etc.), incluant 869 molécules déjà collectées par le consortium.
2. Identification claire des molécules (structure 3D, SMILES canoniques) et de leur état (molécule mère ou métabolite).
3. Résolution des ambiguïtés (ex. : résultats contradictoires pour une même molécule dans un même essai) via une vérification systématique dans la littérature et les bases de données.
4. Développement de modèles QSAR pilotés par l’IA :
a. Approche progressive :
i. Méthodes classiques (SVM, Random Forest, Gradient Boosting) avec des descripteurs moléculaires traditionnels (RDKit).
ii. Modèles avancés : Réseaux de neurones convolutifs (CNN) appliqués à des représentations 3D des molécules (architectures ResNet, DenseNet, EfficientNet) via PyTorch/TensorFlow.
b. Apprentissage multi-tâches pour prédire simultanément plusieurs endpoints génotoxiques (ex. : Ames, micronoyaux, γH2AX/pH3).
c. Intégration des métabolites : Prise en compte de leur rôle dans la bioactivation des génotoxiques.
d. Prédiction des mécanismes : Distinction entre clastogènes (dommages structurels aux chromosomes) et anéugènes (altérations du nombre de chromosomes), une première dans le domaine.
5. Validation expérimentale in vitro par sélection de 50 molécules issues du criblage QSAR puis Tests expérimentaux utilisant des lignes cellulaires humaines (capacités métaboliques variables) et la méthode γH2AX/pH3.
C. Innovations et avancées attendues
Base de données fiable : Première compilation validée et harmonisée de données de génotoxicité multi-essais, incluant les métabolites.
Modèles QSAR multi-endpoints : Prédiction globale de la génotoxicité (tous essais confondus) et individuelle (par essai), avec une meilleure généralisation grâce à l’IA.
Explicabilité (xAI) : Documentation des prédictions via des outils de visualisation Python.
Validation réglementaire : Alignement avec les attentes des autorités (ECHA, EFSA) pour l’évaluation des dangers chimiques et priorisation de composés identifiés.
D. Environnement scientifique et collaborations
La thèse se déroulera principalement sur le site de l’ANSES – laboratoire de Fougères. Elle sera encadrée sur place par le Dr Denis Habauzit (HDR, co responsable du projet), spécialiste des modèles QSAR, du data mining et de l’évaluation des risques. Le co encadrement sera assuré par le Dr Marc Audebert (HDR, DR2, co responsable du projet) au sein de l’unité INRAE TOXALIM (UMR1331, Toulouse), dont l’expertise porte sur le métabolisme des xénobiotiques, leurs effets génotoxiques et leur intégration dans des modèles QSAR.
Le projet est soutenu par le Projet UE PARC (WP5.2.1.a et WP6.1.1.c) sur les NAMs et le développement d’IATA (Integrated Approaches to Testing and Assessment) pour la génotoxicité.
E. Profil du candidat recherché
Formation : Master en bioinformatique, chimie computationnelle, toxicologie ou IA appliquée aux sciences de la vie.
Compétences requises :
Maîtrise de Python, R (pour l’analyse de données).
Connaissances en machine learning/deep learning (TensorFlow, PyTorch).
Intérêt pour la modélisation moléculaire (descripteurs 2D/3D, CNN).
Notions de génotoxicité et réglementation chimique (atout).
Qualités : Autonomie, esprit d’équipe, capacité à travailler en environnement interdisciplinaire.
Modalités de candidature
Contact : - Dr. Denis Habauzit (ANSES Fougères) : denis.habauzit@anses.fr
- Dr. Marc Audebert (INRAE TOXALIM) : marc.audebert@inrae.fr
Dossier à fournir :
CV détaillé.
Lettre de motivation (précisant l’adéquation avec le projet).
Relevés de notes (Master).
Coordonnées de 2 référents.