Société Française de Bioinformatique

Mots-Clés

centromères graphes de variation pangénomes

Description

Les centromères jouent un rôle essentiel pour la transmission du patrimoine génétique ; ce sont les sites d’ancrage des microtubules qui assurent la ségrégation des chromosomes dans les cellules filles au cours de la division cellulaire.
Ces structures se caractérisent par des séquences hautement répétées qui résistaient jusqu’alors à l’analyse. On a pu très récemment préciser l’organisation de ces structures chez l’Homme [1] . Ce sont des régions de plusieurs mégabases constituées de répétitions en tandem dits d’ordre supérieur (Higher Order Repeats ou HOR), construites à partir d’un motif élémentaire, un monomère m de quelques centaines de nucléotides (171bp [1]), et de copies divergentes, m 1, … ,m k, de ce motif élémentaire. Chaque HOR est constitué d’une succession spécifique de plusieurs monomères, par exemple m 4 m 7 m 8, qui forme un bloc lui-même répété en tandem, et chaque centromère est caractérisé par une combinaison de ces HORs [2]. Ces longues lectures sont actuellement utilisées pour produire des assemblages dits T2T (telemore-to-telomere), c’est à dire de produire, pour chaque chromosome, un assemblage d’une extrémité télomérique à l’autre extrémité télomérique, et donc traversant le centromère, sous la forme d’une seule séquence nucléotidique. Cette technologie d’assemblage se démocratise et est aujourd’hui appliquée à de très nombreuses espèces et à de nombreux individus. Chez l’Homme, l’assemblage de plus de 2000 centromères a permis de confirmer cette organisation des centromères et de mettre en évidence une très grande variabilité de ces régions entre individus [3,4], du fait de mutations ponctuelles mais surtout d’une dynamique d’expansion/contraction de ces structures répétées.
Nous proposons dans le cadre de ce stage d’étudier la structure et la variabilité des centromères de ruminants et plus précisément du génome bovin. Ce génome présente la particularité d’être composé exclusivement de chromosomes acrocentriques. Ce travail s’appuiera sur un assemblage T2T du génome bovin récemment réalisé dans l’équipe. Il s’agira dans un premier temps de finaliser la caractérisation de la structure des centromères bovins, déjà initiée dans l’équipe. Dans un deuxième temps, il s’agira, à partir de séquences longues lectures disponibles pour plus d’une centaine d’individus et des centromères résolus de l’assemblage T2T, de préciser la variabilité génétique entre individus de ces régions centromériques. Des travaux précédents des équipes d’accueil ont montré que la variabilité de ces régions centromériques était représentée de manière erronée dans les graphes de pangénome [5]. L’objectif à terme serait donc de proposer une formalisation de cette variabilité entre individus qui permettrait de l’intégrer au sein de graphes de pangénomes.

Objectifs du stage

• Identifier au sein d’un assemblage T2T bovin, les monomères et les clusters HOX à l’aide des outils développés pour l’étude du génome humain, en particulier CenMap (https://github.com/logsdon-lab/CenMAP) et centroAnno (https://github.com/junhaiqi/centroAnno).
• A partir d’alignenemnts de longues lectures d’une centaine d’animaux, produits à l’aide de logiels d’alignement dédiés (par exemple VerityMap, https://github.com/ablab/VerityMap) identifier la variation des régions centromériques
• Décrire la variabilité des régions centromériques dans la perspective d’une formalisation sous la forme d’un graphe de variations

Profil recherché

• Étudiant(e) en Master 2 de Bioinformatique, Biostatistiques ou Data Science appliquée à la biologie.
• Maîtrise de l’environnement Linux/Unix
• Compétences en programmation (R/Python)
• Un goût pour la biologie et les approches algorithmiques pour la biologie

Références

[1] Logsdon et al. The variation and evolution of complete human centromeres. Nature 629 (2024) http://dx.doi.org/10.1038/s41586-024-07278-3
[2] Dvorkina, Bzikadze, and Pevzner. The string decomposition problem and its applications to centromere analysis and assembly. Bioinformatics 36 (2020) http://dx.doi.org/10.1093/bioinformatics/btaa454
[3] Suzuki, Myers, and Morishita. Rapid and ongoing evolution of repetitive sequence structures in human centromeres. Science Advances 6 (2020). http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.abd9230
[4] Gao et al. A global view of human centromere variation and evolution. BioRxiv (2025). http://dx.doi.org/10.64898/2025.12.09.693231
[5] Dubois, Zytnicki, Lemaitre, and Faraut. Pairwise graph edit distance characterizes the impact of the construction method on pangenome graphs. Bioinformatics 41 (2025). http://dx.doi.org/10.1093/bioinformatics/btaf291