Mots-Clés

Modèles de fondation hétérogénéité intra-tumorale single-cell RNA-seq

Description

Modèles de fondation pour l’étude de l’hétérogénéité intra-tumorale à partir de données single-cell.

Contexte

Contexte médical - L’efficacité des traitements contre le cancer est souvent limitée dans le temps : certaines cellules tumorales peuvent persister et conduire à une récidive, ou migrer et favoriser l’apparition de métastases. L’hétérogénéité intra-tumorale et la plasticité tumorale constituent deux mécanismes majeurs contribuant à ces résistances thérapeutiques.
L’hétérogénéité intra-tumorale désigne la coexistence, au sein d’une même tumeur, de cellules présentant des caractéristiques génétiques (sous-clones) et/ou des programmes transcriptionnels (états cellulaires) différents. La plasticité désigne la capacité des cellules à effectuer des transitions entre ces états. Ces mécanismes sont particulièrement importants dans le cancer du pancréas, qui constituera l’application principale de ce stage.

Contexte scientifique - Au cours des dernières années, plusieurs modèles d’apprentissage profond, appelés « modèles de fondation », ont été développés pour l’analyse de données biologiques. Pré-entraînés sur de grandes collections de cellules, ils visent à apprendre des représentations cellulaires générales, voire universelles, capables de capturer les principales caractéristiques de leur état biologique. Dans ce stage, nous nous intéresserons aux modèles entraînés sur des données transcriptomiques en cellule unique (scRNA-seq) afin d’évaluer la pertinence de leurs représentations pour mesurer l’hétérogénéité intra-tumorale à l’échelle transcriptomique.

Encadrement - Ce stage, financé par le projet ANR AIMPACT, sera encadré par Yuna Blum (équipe BINGO, IGDR, CNRS) et Myriam Bontonou (équipe @OMICs, OSS, INSERM). Il sera réalisé à Rennes, sur le campus de Villejean. Le projet bénéficiera également d’échanges réguliers avec Magali Richard (UGA, CNRS), avec qui Yuna Blum coordonne le projet AIMPACT.

Déroulement du stage

Le stage s’appuiera sur un atlas de scRNA-seq du cancer du pancréas que nous avons construit. Cet atlas intègre environ 20 jeux de données, représentant plus d’un million de cellules provenant de plus de 200 patients. Une partie des populations cellulaires de cet atlas a déjà été caractérisée et pourra servir de référence pour l’évaluation des méthodes. D’autres populations restent à caractériser plus finement, en particulier parmi les cellules tumorales. À partir de cet atlas, l’étudiant.e cherchera à déterminer dans quelle mesure les représentations apprises par des modèles de fondation permettent de mieux caractériser l’hétérogénéité intra-tumorale, et en particulier sa capacité à déterminer le sous-type moléculaire de la tumeur (classique ou basal).

La progression du stage est détaillée en 3 étapes.
Tâche 1 - Implémenter et comparer les représentations extraites des modèles de fondation
L’étudiant.e appliquera plusieurs modèles de fondation, sans fine-tuning, aux profils d’expression génique des cellules tumorales afin d’obtenir différentes représentations dans des espaces latents. Trois modèles ont déjà été identifiés : Universal Cell Embedding [1], scPRINT [2], Geneformer [3] et scGPT [4]. L’étudiant.e analysera l’organisation des cellules dans ces espaces, notamment les relations de proximité et les groupes de cellules, afin de déterminer les informations biologiques ou techniques qui y sont représentées : profil du patient, type cellulaire, variation techniques.
Tâche 2 - Annotation des types cellulaires
Dans le cadre du projet AIMPACT, une méthode a été développée spécifiquement pour annoter les types des cellules de l’atlas du pancréas. En suivant les méthodes conseillées par les auteurs des modèles de fondation, l’étudiant.e cherchera à identifier le type de chaque cellule à partir de sa représentation latente. Les populations déjà caractérisées dans l’atlas permettront d’évaluer et de comparer les performances des différentes approches. L’étudiant.e étudiera ensuite leur capacité à caractériser plus finement les populations tumorales pour lesquelles les annotations sont actuellement incomplètes.
Tâche 3 - Inférence de réseaux de régulation et identification des régulateurs de l’hétérogénéité tumorale
Les réseaux de régulation de gènes permettent d’identifier des groupes de gènes régulés par des facteurs de transcription dans des types cellulaires particuliers. Si le temps le permet, l’étudiant.e tentera d’inférer un réseau de régulation de gènes sur les sous-populations tumorales à partir d’une des méthodes conseillées par les auteurs des modèles de fondation. Le résultat sera comparé aux réseaux obtenus sans modèle de fondation avec la méthode SCENIC [5].
A la fin du stage, l’étudiant.e fournira un rapport détaillant les expériences, les méthodes et les résultats, accompagné du code permettant de reproduire l’ensemble des analyses.

Perspectives

Les méthodes développées au cours du stage contribueront à l’étude de l’hétérogénéité et de la plasticité tumorales à partir de données de scRNA-seq. Elles pourront notamment être appliquées à d’autres cancers étudiés dans l’équipe @OMICs, comme le glioblastome, pour lequel deux atlas single-cell sont déjà disponibles (>125,000 cellules, 109 patients ; >150,000 cellules, 59 patients). Ces données permettront notamment d’évaluer la généralisation des méthodes développées à un contexte où l’hétérogénéité intra-tumorale est caractérisée par 4 états cellulaires tumoraux.
Selon les résultats obtenus, ce travail pourra contribuer à une publication scientifique et ouvrir des perspectives de poursuite en thèse.

Profil du candidat

Nous recherchons un.e étudiant.e en deuxième année de Master, ou en deuxième ou troisième année d’école d’ingénieur, suivant une formation en informatique ou bio-informatique, avec les qualifications suivantes :
• De bonnes compétences en Python et une expérience avec des modèles d’apprentissage profond.
• Une capacité à documenter méthodiquement son travail et à communiquer ses avancées de manière claire et concise.
• Un bon niveau d’anglais, en particulier pour la lecture et la rédaction de documents scientifiques.
Seront également appréciés :
• Une première expérience de l’analyse de données transcriptomiques en cellule unique (sc-RNAseq).
• Une connaissance de R.
• Un intérêt pour la cancérologie.

References

[1] Yanay Rosen et al. “Universal cell embedding provides a foundation model for cell biology”. In: Nature (2026), pp. 1–9.
[2] Jérémie Kalfon et al. “scPRINT: pre-training on 50 million cells allows robust gene network predictions”. In: Nature Communications 16.1 (2025), p. 3607.
[3] Christina V Theodoris et al. “Transfer learning enables predictions in network biology”. In: Nature 618.7965 (2023), pp. 616–624.
[4] Haotian Cui et al. “scGPT: toward building a foundation model for single-cell multi-omics using generative AI”. In: Nature methods 21.8 (2024), pp. 1470–1480.
[5] Sara Aibar et al. “SCENIC: single-cell regulatory network inference and clustering”. In: Nature methods 14.11 (2017), pp. 1083–1086.