Mots-Clés

Déconvolution single-cell transcriptomique hétérogénéité intra-tumorale

Description

Déconvolution des états cellulaires continus à partir de données transcriptomiques bulk et single-cell

Contexte

Les tissus tumoraux sont constitués de populations cellulaires hétérogènes dont les proportions et les états fonctionnels varient entre patients. Les méthodes de déconvolution transcriptomique permettent d’estimer la composition cellulaire d’échantillons RNA-seq bulk à partir de données de référence, notamment issues du single-cell RNA-seq (scRNA-seq).
La plupart des approches considèrent cependant des populations cellulaires discrètes. Or, de nombreuses populations présentent une forte plasticité transcriptionnelle et se distribuent le long de continuums d’états. C’est notamment le cas dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), où les cellules tumorales peuvent présenter un continuum entre des états classical et basal-like. Des phénomènes similaires sont observés dans plusieurs populations du microenvironnement tumoral.
Des méthodes récentes, telles que Cell Population Mapping (CPM) [1], MeDuSA [2] et ConDecon [3], proposent de dépasser la représentation discrète des populations cellulaires en exploitant la diversité des états observés dans les données scRNA-seq afin d’estimer leur abondance dans les données transcriptomiques bulk. Ces approches permettent ainsi de reconstruire des variations continues d’états cellulaires, mais restent principalement conçues ou évaluées dans des situations où une seule trajectoire cellulaire est considérée à la fois. Leur application à des tissus complexes, dans lesquels plusieurs populations cellulaires présentent simultanément des continuums d’états, reste donc à explorer.
Le projet s’inscrit dans le développement de méthodes d’intégration de données transcriptomiques acquises à différentes échelles, en exploitant l’information à résolution cellulaire issue du scRNA-seq pour caractériser les états cellulaires dans des données RNA-seq bulk.

Objectif et déroulement du stage

L’objectif du stage sera d’évaluer les méthodes de déconvolution continue des états cellulaires, d’en caractériser les performances et les limites, puis d’explorer leur extension à des situations plus complexes.
Le stage s’appuiera sur un atlas scRNA-seq du cancer du pancréas construit par notre consortium. Cet atlas intègre environ 20 jeux de données, représentant plus d’un million de cellules provenant de plus de 200 patients. Une partie des populations cellulaires de cet atlas a déjà été caractérisée et pourra servir de référence pour ce projet.
Le projet s’organisera autour de trois tâches principales :

1. Construction d’un benchmark. Des pseudo-bulks seront générés à partir des données scRNA-seq afin de disposer de jeux de données contrôlés pour lesquels la composition cellulaire et la distribution des cellules le long des trajectoires sont connues.
2. Comparaison des méthodes existantes. Les principales approches de déconvolution continue seront appliquées et comparées sur ces benchmarks afin d’évaluer leur capacité à reconstruire les distributions d’états cellulaires et d’identifier leurs limites.
3. Extension à des situations plus complexes. En fonction des résultats obtenus et de l’avancement du stage, des adaptations méthodologiques pourront être proposées et évaluées, notamment pour prendre en compte simultanément plusieurs populations cellulaires présentant chacune un continuum d’états.

Encadrement

Ce stage, financé par le PEPR Santé numérique, axe M4DI, sera co-encadré par Yuna Blum (équipe BINGO, IGDR, Rennes), Magali Richard (LIG, UGA Grenoble) et David Causeur (Institut Agro, IRMAR, Rennes ).

Profil du/de la candidat·e

Le stage s’adresse à un·e étudiant·e de M2 en bioinformatique, biostatistique, mathématiques appliquées aux sciences du vivant, computational biology, ou formation équivalente.
De bonnes bases en statistiques et en programmation (R et/ou Python) sont attendues. Une expérience dans l’analyse de données omiques à haut débit est souhaitable. Une expérience en transcriptomique single-cell ou en développement méthodologique constitue un plus.

Candidature

Envoyer un CV et une lettre de motivation à yuna.blum@univ-rennes.fr, magali.richard@univ-grenoble-alpes.fr, david.causeur@institut-agro.fr
Objet recommandé : Candidature Stage M2 – Déconvolution continue

Références

[1] Frishberg, A. et al. Cell composition analysis of bulk genomics using single-cell data. Nat. Methods 16, 327–332 (2019)
[2] Song et al. Mixed model-based deconvolution of cell-state abundances (MeDuSA) along a one-dimensional trajectory. Nature Computational Science (2023).
[3] Aubin, Rachael G., et al. “Clustering-independent estimation of cell abundances in bulk tissues using single-cell RNA-seq data.” Cell Reports Methods 4.11 (2024).