Société Française de Bioinformatique

Mots-Clés

interactions protéine-protéine simulations de dynamique moléculaire docking protéine-peptide

Description

Résumé et objectif du projet
Ce stage fait partie intégrante d’un projet ANR nommé PeLiCo qui réunit des équipes de biologistes et de chimistes des laboratoires CBM et ICOA à Orléans et iBrain à Tours. Le projet PeLiCo s’intéresse à la modulation de la dynamique de l’actine qui régule la forme, la mobilité et la division des cellules. Pour ce faire, nous cherchons à cibler la cofiline, un facteur de dépolymérisation de l’actine, dont les principaux régulateurs sont les protéines de la famille des LIM kinases. Dans ce projet, nous souhaitons développer des inhibiteurs sélectifs de l’interaction LIMKs/cofilin, donc des inhibiteurs d’interaction protéine-protéine. Nous avons choisi de nous focaliser sur des composés de type « stapled peptides », c’est-à-dire des peptides courts cyclisés afin de favoriser une conformation de type hélice alpha. Ce choix est justifié par l’association particulière LIMKs/cofilin, uniquement basée sur les interactions entre une hélice alpha de la cofilin et un sillon des LIMKs. Grâce à ces approches, nous ambitionnons de développer des inhibiteurs très sélectifs et spécifiques de cette interaction.

Programme de travail
Dans un travail préliminaire, des paramètres compatibles avec le champ de force AMBER ont été développés pour une série de composés « staple » qui seront utilisé pour la conception de « stapled peptides ». Des études par simulation de dynamique moléculaire ont également été menées sur les structures connues du complexe LIMK1/cofolin afin d’identifier les résidus essentiels à l’interaction protéine-protéine. Enfin, des premières simulations sur des peptides sous forme linéaire et « stapled » ont été réalisées afin de quantifier l’impact du « staple » sur la forme en hélice alpha du peptide.
Les tâches du projet dans ce stagiaire consisteront à :
- Réaliser des simulations de dynamique moléculaire de « stapled peptides » pour évaluer leur capacité à conserver une conformation en hélice alpha
- Réaliser le docking sur les structures de LIMK1 et LIMK2 des « stapled peptides » les plus prometteurs
- Étudier par simulations de dynamique moléculaire la stabilité des complexes LIMKs/« stapled peptides » formés

Compétences demandées
Le ou la candidate devra avoir une bonne connaissance de l’environnement Linux et des approches de biologie structurale et de modélisation et dynamique moléculaire. Des connaissances en programmation python constitueraient un plus.
Il ou elle devra faire preuve de curiosité́ et montrer de réelles capacités d’autonomie et d’organisation de travail au sein d’un environnement de recherche.