Mots-Clés

Modélisation réseaux booléens contrôlabilité transdifférenciation neuroendocrine cancer de la prostate

Description

Projet MORETON

Modélisation de la vulnérabilité à la bascule neuroendocrine du cancer de la prostate

Sujet de stage

Le projet MORETON, qui réunit l’Institut Gustave Roussy et le laboratoire IBISC, construit un modèle de la transdifférenciation neuroendocrine (TNE) afin de proposer des stratégies de reprogrammation cellulaire contre la résistance thérapeutique, en combinant modélisation, analyse de contrôlabilité et validation expérimentale.

La TNE est le processus par lequel des cellules épithéliales acquièrent des caractéristiques neuroendocrines sous l’effet d’un stress, notamment les traitements anticancéreux. Associée à des phénotypes agressifs et à une résistance thérapeutique accrue, elle reste mal comprise : les approches expérimentales en identifient des marqueurs et des voies de signalisation, sans en saisir la dynamique globale ni prédire les conditions qui la favorisent.

Dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), environ 25 % des patients résistent d’emblée aux inhibiteurs de la voie du récepteur aux androgènes (ARPi), les autres développant une résistance acquise. Dans 15 à 20 % des cas, l’adénocarcinome luminal (ADK) évolue alors vers un cancer neuroendocrine (NEPC), l’une des formes les plus létales de la maladie, de progression rapide et presque sans recours thérapeutique. L’enjeu clinique est d’empêcher ou de reverser cette transition.

Nous avons construit un réseau booléen de 36 gènes modélisant la TNE. Une analyse de contrôlabilité, qui recherche les interventions minimales (gel de gènes à 0 ou à 1) conduisant le réseau vers un phénotype cible, a prédit des cibles thérapeutiques capables de reprogrammer le NEPC en ADK, dans les voies Wnt/β-caténine, EGFR et NF-κB.

Objectifs

1. Valider le modèle. Vérifier que le réseau reproduit les effets de perturbations établies expérimentalement et les profils d’expression observés chez les patients. Cette étape permettra à l’étudiant·e de s’approprier le modèle, ses fondements biologiques et les outils d’analyse.
2. Caractériser la vulnérabilité de l’état ADK, c’est-à-dire sa propension à basculer vers le NEPC. Immanente au réseau, elle ne se manifeste que sous l’effet de perturbations extrinsèques, comme la pression thérapeutique. Le stage identifiera quelles perturbations amènent la bascule, combien et dans quel ordre, et en mesurera les composantes : la fragilité de l’état ADK (nombre minimal de perturbations qui le font basculer), sa résilience (capacité à y revenir) et le seuil d’irréversibilité, au-delà duquel la bascule ne peut plus être évitée. Ce seuil délimite la fenêtre d’intervention thérapeutique ; les états qui le précèdent fourniraient des signatures d’alerte permettant d’adapter la thérapie avant que le NEPC ne s’installe. L’enjeu n’est plus de contrer la bascule, mais de la prévenir.

Profil

M2 en bio-informatique, intéressé·e par la modélisation des systèmes biologiques. Une bonne pratique de Python est attendue ; une connaissance de Mathematica est un plus.

Encadrement

Stage à l’interface de l’informatique et de la cancérologie, où la modélisation formelle débouche sur des hypothèses thérapeutiques testées en laboratoire. Encadrement à IBISC par des spécialistes en bio-informatique et en modélisation, en lien direct avec les oncologues et biologistes de Gustave Roussy.

• Lieu : Institut Gustave Roussy (Villejuif) et laboratoire IBISC (Évry)
• Gratification : au taux légal

English version

Modelling the vulnerability of prostate cancer to the neuroendocrine switch

Internship topic

The MORETON project, a collaboration between Institut Gustave Roussy and the IBISC laboratory, builds a model of neuroendocrine transdifferentiation (NET) to propose cell reprogramming strategies against therapeutic resistance, combining modelling, controllability analysis and experimental validation.

NET is the process by which epithelial cells acquire neuroendocrine features under stress, notably anticancer treatments. Associated with aggressive phenotypes and increased therapeutic resistance, it remains poorly understood: experimental approaches identify the markers and signalling pathways involved, but neither capture its overall dynamics nor predict the conditions that favour it.

In metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), about 25% of patients are primarily resistant to androgen receptor pathway inhibitors (ARPi), and the others develop acquired resistance. In 15–20% of cases, luminal adenocarcinoma (ADK) then evolves into neuroendocrine prostate cancer (NEPC), one of the most lethal forms of the disease, progressing rapidly and leaving patients with almost no therapeutic options. The clinical challenge is to prevent or reverse this transition.

We built a 36-gene Boolean network modelling NET. A controllability analysis, which searches for the minimal interventions (freezing genes to 0 or 1) that drive the network towards a target phenotype, predicted therapeutic targets able to reprogram NEPC into ADK, in the Wnt/β-catenin, EGFR and NF-κB pathways.

Objectives

1. Validate the model. Check that the network reproduces the effects of experimentally established perturbations and the expression profiles observed in patients. This step will allow the student to become familiar with the model, its biological foundations and the analysis tools.
2. Characterise the vulnerability of the ADK state, that is, its propensity to switch to NEPC. Immanent to the network, it only manifests itself under extrinsic perturbations, such as therapeutic pressure. The internship will identify which perturbations trigger the switch, how many and in what order, and measure its components: the fragility of the ADK state (minimal number of perturbations that make it switch), its resilience (ability to return to it) and the irreversibility threshold, beyond which the switch can no longer be avoided. This threshold defines the window for therapeutic intervention; the states preceding it would provide early warning signatures, allowing therapy to be adapted before NEPC sets in. The goal is no longer to counter the switch, but to prevent it.

Profile

M2 student in bioinformatics with an interest in modelling biological systems. Good Python skills are expected; knowledge of Mathematica is a plus.

Supervision

The internship lies at the interface of computer science and oncology, where formal modelling leads to therapeutic hypotheses tested in the laboratory. Supervision at IBISC by specialists in bioinformatics and computational modelling, in close collaboration with oncologists and biologists at Gustave Roussy.

• Location: Institut Gustave Roussy (Villejuif) and IBISC laboratory (Évry)
• Stipend: statutory French rate

Références bibliographiques

• Beltran H. et al. (2016). Divergent clonal evolution of castration-resistant neuroendocrine prostate cancer. Nature Medicine, 22(3), 298–305. doi:10.1038/nm.4045
• Bluemn E. G. et al. (2017). Androgen Receptor Pathway-Independent Prostate Cancer Is Sustained through FGF Signaling. Cancer Cell, 32(4), 474–489. doi:10.1016/j.ccell.2017.09.003
• Zou M., Toivanen R. (2022). Plasticity and evolution in castration-resistant prostate cancer. Nature Reviews Urology, 19, 303–320. doi:10.1038/s41585-022-00597-6
• Zhu Y. et al. (2021). Emerging role of transcription factors in the plasticity of neuroendocrine prostate cancer. Frontiers in Oncology, 11, 658265. doi:10.3389/fonc.2021.658265
• Aggarwal R. et al. (2018). *Clinical and Genomic Characterization of Treatment-Emergent Small-Cell Neuroendocrine Prostate Cancer: A