Société Française de Bioinformatique

Mots-Clés

transcriptomique épigénétique facteurs de transcription

Description

Projet financé par l’ANR SEXY – 2026 - 2031 **
Bien que les hommes et les femmes partagent des génomes quasi identiques, des différences entre les sexes au niveau de la fonction cardiaque sont observées tout au long de la vie, et le ventricule droit apparaît comme une zone particulièrement touchée. Dans le cas des arythmies cardiaques héréditaires, bien que les hommes et les femmes soient porteurs de mutations de l’ADN à des fréquences similaires, il existe des différences frappantes liées au sexe en termes de prévalence, de présentation clinique, de pénétrance, de gravité des symptômes et de pronostic. Parmi celles-ci, le syndrome de Brugada (BrS) se distingue comme l’arythmie présentant le plus grand déséquilibre entre les sexes, avec une prédominance masculine d’environ 8 pour 1. Le BrS résulte de défauts électriques touchant principalement le ventricule droit, un compartiment hautement sensible à l’arythmogénèse. Cependant, les mécanismes à l’origine de ce déséquilibre entre les sexes au niveau du ventricule droit restent mal compris.
Longtemps considérées comme les seuls facteurs à l’origine des différences entre les sexes, les hormones n’expliquent pas toutes les différences d’expression génique cardiaque entre les hommes et les femmes. Il est intéressant de noter que les gènes des chromosomes sexuels jouent un rôle dans les disparités de base et celles liées à la maladie, le chromosome Y (YChr) ayant été spécifiquement associé à l’apparition de maladies cardiaques. Le YChr, dont le séquençage est désormais complet, abrite 106 gènes codant pour des protéines, notamment des facteurs de transcription (FT) et des régulateurs épigénétiques (RE), dont certains sont exprimés dans les cellules cardiaques et ont été associés à des maladies cardiaques présentant un biais lié au sexe. Cependant, le rôle des gènes du YChr dans les arythmies ventriculaires, telles que le BrS, reste inexploré.
Nous faisons donc l’hypothèse que certains gènes du chromosome Y, par la modulation des programmes transcriptionnels cardiaques, contribuent aux différences entre les sexes dans l’électrophysiologie du ventricule droit et à la prédominance masculine du syndrome de Brugada.
Afin d’étudier le rôle des gènes du chromosome Y dans le ventricule droit, nous avons mis au point un modèle 3D d’organoïde cardiaque ventricule droit et ventricule gauche, généré à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC).
Le projet consistera à élucider comment les gènes du chromosome Y influencent la transcription, et l’épigénétique du le ventricule droit spécifiquement. Nos résultats préliminaires ont déjà montré que les gènes SRY et KDM5D, respectivement FT et RE, modulent l’activité électrique du le ventricule droit. Nous avons réalisé des délétions de chacun de ces gènes, par CRISPR-Cas9, dans des cellules hiPSC mâles. Un séquençage transcriptomique (RNA-seq) et un profilage épigénétique (ATAC-seq et ChIP-seq pour H3K4me3, H3K27ac, H3K27me3) sont actuellement réalisés.
L’objectif du stage et de la thèse sera d’analyser, par des approches bio-informatiques, les données générées par ces expérimentations afin de déterminer (1) les réseaux d’expression génique régulés par chaque gène candidat du chromosome Y dans le ventricule droit et (2) comment la perte de chaque gène candidat modifie l’accessibilité de la chromatine et les états régulatoires. Cela nous permettra (i) d’identifier leurs gènes cibles directs et indirects, (ii) de suivre les changements dans les gènes en équilibre pertinents pour le choix de la lignée RV, et (iii) de vérifier si les gènes actifs ou réprimés changent d’état régulatoire.
Coméptences attendues: **Background en biologie / expérience en analyse bioinformatique